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前列腺癌化疗安全共识

时间:2018-03-24    点击量:

转载于:《现代泌尿外科杂志》2018年第二期
1997年以来,美国FDA先后批准米托蒽醌、多西他赛和卡巴他赛作为去势抵抗性前列腺癌(castration resistant prostate cancer, CRPC)患者的治疗药物,特别是TAX-327[1]SWOG-9916[2]两项前瞻性临床研究证实了多西他赛的可靠疗效,奠定了多西他赛治疗转移性CRPC(metastaticCRPC, mCRPC)的基石地位。

 

近年来,CHAARTED[3]STAMPEDE[4]GETUG-AFU15[5]等多中心随机对照研究进一步证实:针对激素敏感转移性前列腺癌(metastatic hormone sensitive prostate cancer, mHSPC)患者,传统内分泌治疗联合多西他赛化疗不但可以降低患者总体死亡风险,还可以显著延长患者总生存时间。据此,美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN1类证据推荐内分泌治疗联合化疗用于高瘤负荷的mHSPC患者的临床治疗及放疗后的辅助治疗[6]。欧洲泌尿外科指南(European Association of UrologyEAU)更是以1A类证据推荐联合化疗用于所有适合的mHSPC患者[7]

 

新辅助化疗和根治术后的辅助化疗可能进一步扩大化疗在前列腺癌治疗中的应用范围,但是,尚缺乏有效的前瞻性临床证据。

 

虽然多西他赛单药化疗简单易行,但是,绝大多数前列腺癌患者为高龄人群,且多合并各种基础疾病。因此,安全有效地使用化疗对保障和提高化疗疗效和生活质量具有重要意义。

 

本共识将从条件保障、人员培训、并发症防治和患者管理等方面,多角度推荐前列腺癌患者化疗的安全共识,希望能为化疗在中国前列腺癌患者中的临床应用保驾护航。

 

 

1    医院、科室条件保障

 

1.1
 

组织构架

1.1.1  医院保障     与会专家一致认为,开展前列腺癌化疗的医院必须具备多学科会诊机制及疑难患者多学科病例讨论机制。医院应配备的多学科至少包括:泌尿外科、肿瘤内科、肿瘤放疗科、重症加护病房(intensive care unitICU)、急诊科、血液内科、心内科、消化内科、放射科、超声科等。同时,还应该具备处置化疗严重不良反应的应急处理机制(包括:应急会诊、科室间转运机制等),以保障接受化疗患者的基本医疗安全。

 

1.1.2  科室管理     与会专家同时认为,开展前列腺癌化疗的临床科室还应具备以下保障条件,包括:配备专门的医护团队保障化疗工作的顺利开展;根据医院或科室实际情况,开展日间化疗或住院化疗;设置专用化疗床位或可调剂床位,保证患者能按计划周期及时接受化疗;配备化疗药物配液中心或化疗药物配液室,以保证实施化疗医护人员的自身安全防护,并制定专门的化疗后医用垃圾处理程序。

专家共识推荐:化疗的安全顺利开展,需要医院及科室的政策扶持和硬件保障,开展化疗的医院及科室需要具备多学科协作会诊转诊机制和应对危急重症的应急处理能力,以最大限度保证化疗患者的安全。
 
1.2
 

人员配备

以多西他赛为基础的前列腺癌化疗不仅在治疗过程中可能产生针对患者的毒副作用,也可能在药物配置或输注过程中对实施化疗的医护人员造成健康威胁。因此,相关医师和护士在开展化疗工作之前,需认真接受相关专门培训。日常工作中,需不断加强职业安全防护意识培养和专业技术能力训练。

专家共识推荐:前列腺癌化疗的安全防护必须同时针对患者和医护人员,强烈建议开展化疗的医院或科室必须配备通过专业培训的专病医生和专科护士;相关医护人员必须熟练掌握前列腺癌化疗适应症、化疗方案选择和剂量制定原则、化疗药物配制及配伍禁忌、化疗毒副反应的防治及化疗药物配置防护等,最终保证化疗过程中患者和医护人员双方的安全。
 

 

1.3
 

设备匹配

以多西他赛为主的前列腺癌化疗药物具有细胞毒性,为保证医护人员的自身安全,与会专家一致同意,化疗药物的配置应在专门的药物配置地点集中配置,并配备特殊防护设备,如医院或科室设置通风设备完备的化疗配药间或层流净化操作台,有条件的医院可以采用智能静脉用药配置机器人配药。与会专家一致建议,每半年对化疗配置场所的空气微粒、沉降菌落数、送风口和出风口风速、噪音等进行安全测试。配置后的残余药品和废弃物按照化疗废弃物处理流程进行处理。

 

通过密闭式静脉留置套管针给药是传统的化疗给药途径,但这种方式不但只能选择注射浅静脉,而且有较高的局部反应风险[8]。植入式静脉输液港是一种可以完全植入体内的静脉输液器材,其可将各种药物通过导管直接输送到中心静脉处,依靠局部大流量、高流速的血液迅速稀释和播散药物,防止刺激性药物,尤其是化疗药品、营养支持药物等对静脉的损伤[9]。与会专家推荐,有条件的单位可采用深静脉导管作为前列腺癌化疗给药途径。

专家共识推荐:由于化疗药物的特殊性,推荐其在专门的药物配置地点集中配置,并配备特殊防护设备,深静脉导管是化疗的更优选的给药途径。

 
1.4
 

患者管理

接受综合治疗的肿瘤患者,除了重视治疗的疗效评价外,特别强调接受治疗患者报告的疗效(patient reported outcomes, PROs)。与会专家一致认为,前列腺癌化疗需要同时重视疗效评价和患者管理。专家一致建议,应该分阶段开展患者管理,尽可能实现前列腺癌患者的全程、全面追踪和管理。大多数专家认为,需配备化疗患者管理专员或专职人员,以患者教育、会谈、小组面谈、电话及网络等方式完成患者的安全数据收集分析及全程管理。

专家共识推荐:应重视患者的全程管理。化疗前患者应完成“安全评估”---“疾病教育”---“知情同意”的流程式管理;化疗期间患者需完成“疗效评估与不良反应处理”和“患者自我监管与心理预期储备”的管理和教育;化疗结束后患者尚需配合完成“后续信息反馈”。保证在适合化疗,且对化疗具有正确认知和接受度的患者中安全有效地开展化疗。
 

 

 

2     实施操作

 

2.1
 

患者评估

2.1.1 化疗适应证      前列腺癌多西他赛化疗标准适应症人群包括:mCRPCmHSPC。美国泌尿外科学会(American Urology AssociationAUA2017年指南和中国前列腺癌化疗共识均推荐符合以下条件的mCRPC患者为接受化疗的最佳适应症:未经化疗的无症状或有轻微症状且体能状况良好(美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)评分0~2)mCRPC患者;未经化疗有症状但体能状况良好(ECOG 0~2)mCRPC患者;也可选择用于未经化疗有症状但体能状况差(ECOG 3~4)mCRPC患者,尤其是当患者症状和体能状况与肿瘤发展直接相关时;也可继续用于体能状况良好(ECOG 0~1)且既往多西他赛化疗有效的mCRPC患者[10-11]

 

针对mHSPC化疗的最佳适应症,不同指南的推荐意见有所差异。与会专家一致推荐,高肿瘤负荷(内脏转移和/4个或更多骨转移灶,其中至少有一处骨盆或脊柱外的骨转移灶)且体能状况适合化疗的mHSPC患者在雄激素剥夺治疗(Androgen deprivation Therapy ADT)治疗基础上联合多西他赛化疗;多数专家认为,低肿瘤负荷mHSPC患者也可选择性地考虑联合使用化疗,但其生存获益需要进一步研究观察[10, 12]

 

目前没有足够临床证据证明高危非转移性激素敏感性前列腺癌(nmHSPC)患者可以从单纯/联合新辅助/辅助化疗中获益。化疗在根治术前后的新辅助或辅助治疗价值需要更多的前瞻性研究证实。部分与会专家仍然建议,可选择在部分患者中将化疗作为新辅助或辅助治疗方案进行临床研究,并期待中国患者的临床数据[13-14]

专家共识推荐:多西他赛是可耐受化疗mCRPC患者的标准治疗方案;对于mHSPC患者,高肿瘤负荷患者联合化疗方案值得推荐,而低肿瘤负荷患者建议选择性使用联合化疗;化疗在辅助/新辅助治疗中的价值需要更多前瞻性临床研究证实,支持相关临床试验研究。

 

 

2.1.2  患者综合评估与化疗禁忌症      专家一致建议,在使用多西他赛化疗前应对患者体力状况、血常规、肝肾功能、心脏功能及肿瘤负荷等进行全面评估。对多西他赛或任何一种辅料过敏或基线中性粒细胞计数<1.5×109/L的患者应视为多西他赛化疗的绝对禁忌症;存在以下情况中任意一项应避免使用多西他赛化疗:胆红素>正常值上限(upper limit of normalULN)天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase AST)>1.5×ULN合并碱性磷酸酶(alkalinephosphataseALP)>2.5×ULN;③丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase ALT) >1.5×ULN合并ALP>2.5×ULN;④左心室射血分数<50%

 

前列腺癌患者治疗期间如果出现3~4级毒副反应时,应参照毒性反应评价标准(Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE 4.0)处理。常见严重毒副反应主要包括:①发热性中性粒细胞减少症;②中性粒细胞数目<0.5×109/L 且持续1周以上;③重度或蓄积性皮肤反应;④重度外周神经症状。若患者在减量治疗时仍然出现以上症状,应停止治疗。

专家共识推荐:多西他赛化疗前需全面评估患者身体状况和肿瘤负荷状态。对多西他赛或任何一种辅料过敏或基线中性粒细胞计数<1.5×109/L的患者是多西他赛化疗的绝对禁忌症;严重心脏或肝功能障碍患者应尽量避免使用化疗;化疗期间出现3~4级严重毒副反应时建议参照CTCAE4.0标准进行药物减量甚至停药处理。

 

 

2.2
 

临床操作

以多西他赛为主的前列腺癌化疗药物存在一定毒副反应,如胃肠道反应、乏力、过敏反应及骨髓抑制等。因此,在临床工作中除了及时识别各种不良反应发生并积极有效处理外,进行药物化疗前的常规预处理也同样重要[15]。多西他赛的毒副反应与剂量相关,临床通常以体表面积剂量给药。与会专家一致同意,实施化疗的科室必须具备心电监护和必要的抢救药物和措施,在输注多西他赛前专科护士需严格按照三查七对制度仔细核对,确认无误后给药;并强调专科护士或医师在输液期间(尤其是第1~2次输注时)通过控制输液速度及床旁观察等工作,及早发现严重不良反应。与会专家一致同意,在输注多西他赛前预防性使用糖皮质激素(如在多西他赛使用前12 h3 h1 h口服7.5~9 mg地塞米松)。部分专家认为尽管过敏反应总体发生率低,但可能造成严重不良事件,建议在使用糖皮质激素的同时预防性使用抗组胺类药物(如:右氯苯那敏、氯马斯汀、苯海拉明及异丙嗪等)。多西他赛化疗过程中胃肠道不良反应的发生率高达42%~61%部分专家建议在化疗前可以考虑使用止吐类药物[如:胃复安或5-羟色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)抑制剂]及抑酸剂(如:H2受体阻抗剂或质子泵抑制剂)[16]

专家共识推荐:多西他赛为主的前列腺癌化疗具有一定的毒副反应,但绝大多数是可预防、可逆转和可处理的。在化疗期间需充分准备监护和抢救设备,恰当地预防性使用糖皮质激素、抗组胺类、止吐类或质子泵抑制剂可大大降低严重相关不良反应的发生,保证化疗的顺利进行。

 

 

2.3
 

疗效评估

与会专家一致同意,前列腺癌化疗疗效的评估应该将PSA检测、影像学检查和患者报告临床结局(PROs)三者相结合,进行综合评估[10, 17]具体疗效评估指标如下:

 

2.3.1前列腺特异抗原(prostate specific antigen,PSA)评估    PSA是最常用的前列腺癌治疗疗效评估指标,建议每3~4周检测1次。在接受多西他赛化疗的mCRPC患者中,PSA下降超过基线值50%并维持4周以上认为有效。PSA进展是指PSA升高超过最低值25%且绝对值相较于最低值增加≥2 ng/mL,并经3周后第二次PSA检测确证。针对mHSPC患者,可以评估治疗12个月后的绝对PSA应答(即血清PSA<0.2 ng/mL,且经3周后第二次PSA检测确证)。

 

2.3.2 影像学评估     按照实体瘤疗效评价标准2009Response Evaluation Criteria in Solid TumorsRECIST 1.1)进行淋巴结转移病灶和内脏转移病灶的评估。按照前列腺癌临床试验工作组3theProstate Cancer clinical trials Working Group 3PCWG3“2+2”原则进行骨转移病灶的评估。建议在治疗前24周,每8~9周进行1次影像学评估,之后每12周进行1次评估。

 

2.3.3 疼痛缓解     骨痛是转移性前列腺癌患者最常见并严重影响生活质量的症状,可以通过简明疼痛量表(brief pain inventory-short form,BPI -SF)进行疼痛评估,同时记录止痛药使用情况。骨痛缓解是指治疗后12周疼痛评分下降30%或减少2分以上,且止痛药的用量至少没有增加,经2周后确认。建议每3~4周进行1次疼痛评估。

 

2.3.4  生活质量改善    根据前列腺癌治疗功能评价量表(the functional assessment of cancer therapy-prostate, FACT-P)进行生活质量评估。建3~4周进行1次生活质量评估。

 

2.3.5 其它血液学指标评估      包括血常规、碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶、肝肾功能及血电解质。对于多西他赛化疗的mCRPC患者建议每隔3~4周进行一次评估。

 

2.3.6 PSA闪烁现象(PSA flare phenomenon   是指在化疗初期出现一过性PSA升高,之后随着化疗的进程,PSA下降至基线值以下。PSA闪烁发生率不高,通常在治疗后12周内出现,PSA闪烁尽管与化疗疗效预测无关,但医护人员和患者均需要正确认识PSA闪烁现象对治疗评估的意义。与会专家一致认为,为了使可能发生PSA闪烁的患者获得化疗疗效,接受化疗的患者均需在治疗4个周期后根据PSA变化情况最终判定疗效。

专家共识推荐:接受多西他赛化疗的前列腺癌患者需要通过血PSA检测、影像学变化和PROs3个方面综合评估。治疗进行12周后,若PSA、影像学和PROs等3项评价指标中至少出现2项指标进展,才能确定患者不再临床获益(no longer clinically benefiting, NLCB),并停止继续使用该单药方案化疗。

 

 

2.4
 

不良反应管理

前列腺癌多西他赛化疗最常见的不良反应是中性粒细胞减少,其他不良反应发生率较低(表1)。

 

表1  多西他赛用于治疗去势抵抗性前列腺癌不良反应发生率                                      (%)

 

不良反应(3-4级)

TAX327研究

(治疗方案:多西他赛联合泼尼松或泼尼松龙)

中国注册研究

(治疗方案:多西他赛联合强的松或强的松龙)

中性粒细胞减少症

32

-

发热性中心粒细胞减少症

-

1.8

过敏反应

0.6

-

体液潴留

0.6

-

脱发

-

3.6

疲劳

3.9

-

神经毒性

   

外周感觉

1.2

-

外周运动

0

-

 

多西他赛用于前列腺癌化疗不良反应发生时间

不良反应

输注期间

化疗后

2~24h

24~72h

1

2

4~5周期后

过敏反应

   

   

药物血管外渗漏

         

恶心、腹泻等胃肠道反应

 

       

肢体麻木、触觉丧失等神经毒性

   

     

骨髓抑制

     

   

脱发

       

 

体液潴留

         

 

2.4.1 骨髓抑制      骨髓抑制主要包括白细胞减少、中性粒细胞下降、贫血以及血小板下降,其总体发生率约为50%~60%,其中最主要的是中性粒细胞减少,但是该中性粒细胞减少是可逆转且不蓄积的,通常化疗后中性粒细胞减少至最低点的中位时间为d[1, 18]。与会专家一致建议患者需在化疗前和化疗期间密切监测造血系统功能,并根据骨髓抑制严重程度进行相应的干预处理[19]。化疗期间,若出现白细胞计数低于3.0×109/L (或中性粒细胞计数<1.5×109/L),多数专家建议中止化疗并予以集落刺激因子治疗,若同时伴有发热,多数专家建议同时予以抗生素治疗预防感染[20]。发生贫血和血小板下降情况时,与会专家一致建议参照CTCAE4.0)进行分级处理。

专家共识推荐:化疗前需充分评估患者骨髓储备功能,若存在中性粒细胞计数<1.5×109/L情况应列为化疗禁忌;与会专家一致建议化疗期间及时复查血常规,以便早期发现化疗相关骨髓抑制的发生;化疗期间,出现骨髓抑制情况,建议参照CTCAE4.0进行分级药物治疗。
 

 

2.4.2 过敏反应     过敏反应是多西他赛化疗的另一严重毒副反应,若临床处理不及时、不得当,该毒副反应甚至可能导致患者死亡。与会专家一致认为及时识别过敏反应的各种临床表现、常规进行预防性用药、重视过程监测、及时处理过敏反应是降低过敏反应发生、提高化疗安全性的必备程序。

 

①临床表现:根据严重程度,过敏反应症状分为轻、中、重度。轻度症状:仅出现局部皮肤反应,如瘙痒、面红、皮疹;中度症状:泛发性瘙痒症,面红加重或者皮疹,轻度呼吸困难,低血压但收缩压>80 mmHg;重度症状:严重的呼吸、循环及皮疹等反应,如支气管痉挛、低血压且收缩压<80 mmHg、泛发性荨麻疹及血管性水肿等[1]

 

监测:与会专家一致建议在第 1 和第 2 次输注多西他赛过程中,应当在最初的至少 10 min内对患者的一般情况、血压、心率等进行监测,给药最初 3~5 min需减慢滴速,及时发现过敏反应并立即进行处理[1]。部分专家认为在每次输注多西他赛全过程中都需要进行心电监测。与会专家一致认为,预备复苏用的设备及药物(包括抗组胺药、糖皮质激素和肾上腺素等)是实施化疗科室化疗前必备的。

 

③处理:轻度过敏反应:减慢滴注速度直到症状恢复,并在床旁进行监护。待症状完全缓解后,用原计划的输注速度完成滴注。随后周期仍采用标准方案进行预处理用药中度过敏反应:立即停止滴注多西他赛1。静脉注射抗组胺药物和糖皮质激素。床旁监护患者至症状好转。部分专家认为症状完全缓解后可以重新输注多西他赛,开始时应减慢输注速度,并逐渐提高到初始计划速度。随后周期除采用标准方案进行预处理用药外,还应在静脉输注多西他赛前h,预防性静脉注射抗组胺药物和糖皮质激素;严重过敏反应:立即停止输注多西他赛,保证静脉通道畅顺,静脉注射抗组胺药物和糖皮质激素1。发生过敏性休克时立即注射肾上腺素。如果低血压持续存在,静脉滴注升压药物。确保患者气道开放,给氧;如果出现威胁生命的气道阻塞,立即气管插管或床旁气管切开,监护患者生命体征及血氧饱和度至症状好转。与会专家一致认为已发生严重过敏反应的患者不再继续使用多西他赛。

专家共识推荐:过敏反应是多西他赛化疗实施过程中需要临床医师高度重视的毒副反应。与会专家一致认为,加强化疗期间的相关监测、恰当使用预防性用药、准确掌握并判断过敏反应的发生,并根据严重程度及时予以正确处理或抢救。出现严重过敏反应者,应停止进一步使用多西他赛化疗。
 

 

2.4.3 一般不良反应及处理      ①药物外渗:遇到药物外渗,应嘱患者卧床休息,抬高患肢。避免活动,局部冷敷或用1%~2%利多卡因封闭。在化疗间歇阶段,硫酸镁湿敷或理疗。如出现注射部位的皮肤红肿或疼痛、水疱并呈紫色者,应停止用药。②消化道症状:患者在接受多西他赛化疗后可能会发生恶心、呕吐等消化道症状。不同于铂类,多西他赛致吐的风险低,多发生在化疗后2~24 h,大多可通过使用止吐药物预防。③体液潴留:多西他赛引起的体液潴留,多表现为外周性水肿,通常开始于下肢并可能发展至全身,伴体重增加3 kg或以上。偶发胸腔积液、腹水、心包积液及体重增加。其发生率及发生程度是可蓄积的,常见于化疗3~5周期后[21](此时多西他赛的累积剂量为 395~505 mg/m2),停药后多可缓解。因此,与会专家建议,重视:(a化疗期间应监测体重变化;(b关注手指、脚踝、腹中部区域是否有液体潴留的预兆;(c警惕重度体液潴留如胸膜积液,心包积液及腹水的发生。体液潴留的主要治疗手段是及时合理使用利尿剂。可根据患者的临床耐受性、肿瘤缓解情况以及医师的判断决定是否继续多西他赛化疗。④脱发:多西他赛可引起脱发,一般发生于化疗后的数天至数周内,但脱发是可逆的,一般停药半年后可再生新发。因此,应注意:(a中性洗发液,减少洗发次数;(b保持床周围清洁,可使用帽子或棉布头套;(c高蛋白饮食。目前尚无有效的预防及治疗措施。⑤疲劳:多西他赛化疗可引起疲劳,主要表现为身体虚弱、疲乏;情绪低落、注意力不集中。呈剂量累积性,影响患者生活质量。但化疗相关疲劳不是疾病加重的表现,可通过对症治疗与疲劳相关的因素如疼痛、贫血、营养不良、睡眠障碍、功能状态低下及并发症等来预防。此外,患者应保持适量的运动,避免长时间(超过半天)卧床。一旦出现疲劳应注意:(a)按摩疗法等物理治疗可缓解疲劳感;(b均衡膳食,保持良好的营养状态;(c提高休息和睡眠质量,如睡前洗热水澡可帮助睡眠;(d)心理干预,关注患者的心理需要和社会需要。⑥神经毒性:多西他赛可引起神经毒性,多发生在化疗后24~72 h,呈剂量累积性。研究报道,累积剂量大于250 mg/m2时开始出现。一般对症处理即可,出现重度外周神经症状,多西他赛的剂量应减至 60 mg/m2。⑦皮肤毒性:多西他赛可引起皮肤毒性,皮疹常见于手、足,也可在手臂、面部和胸部。一般对症处理,出现重度皮肤反应,多西他赛剂量应减至60 mg/m2

专家共识推荐:多西他赛化疗可能并发以下毒副作用:药物外渗、消化道反应、体液潴留、脱发、疲劳、神经毒性、皮肤毒性等,这些毒副反应发生率不高,且可逆可控,一般不会造成严重不良后果。

 

 

2.5
 

特殊人群处理

2.5.1 合并代谢性疾病患者       对前列腺癌化疗患者应重视是否有糖尿病、痛风等伴随疾病状况,化疗前询问患者有无糖尿病史、痛风史以及相关用药情况,并在病史中予以记录。在多西他赛化疗开始前,应进行血糖、糖化血红蛋白、血尿酸、肝肾功能等评估。

 

对于糖尿病血糖控制良好者,化疗前使用地塞米松有可能引起血糖一过性升高,但很少引起糖尿病相关急症如酮症酸中毒或高渗性昏迷发生,可建议患者保持糖尿病饮食同时维持标准药物治疗剂量。对于化疗前基础血糖水平控制不佳的糖尿病患者,化疗可能引起血糖较大幅度的波动,建议应予以餐前+睡前血糖监测,了解血糖变化,必要时邀请内分泌科医师会诊,调整降糖药物的剂型或剂量[22]

 

对于痛风患者,建议化疗期间避免进食高嘌呤食物(如动物内脏)、限制肉类与海鲜的摄入,鼓励多饮水,不饮酒。患者如出现痛风急性发作,应及时使用非甾体类抗炎药、秋水仙碱或者糖皮质激素治疗,并邀请专科医师会诊[23]。在急性期后可使用降低血尿酸的药物如抑制尿酸生成的别嘌醇、非布司他和促进尿酸排出的苯溴马隆、丙磺舒等药物治疗。化疗前已服用此类药物者无需特别停药,可在化疗期间继续维持服用。

专家共识推荐:应重视化疗实施过程中,糖尿病与痛风等代谢性疾病对患者的影响,常规询问糖尿病与痛风病史,注意饮食调节、血糖和血尿酸监控,化疗期间积极维持原代谢疾病的药物治疗,必要时与相关学科联系进行相关药物的剂量调整。

 

 

2.5.2 心功能不全患者      多西他赛的心脏毒性发生率较低,主要的心血管副作用有心率失常(发生率2%)、心肌毒性(发生率<1%)、高血压(发生率约2%)[24]。由于多西他赛体液潴留副作用会导致心脏后负荷增加,因此,心功能不全患者应用时需注意有诱发心衰可能[25]。去势抵抗前列腺癌患者由于采用多西他赛联合泼尼松治疗,需考虑泼尼松所致的心血管副作用,可根据患者是否存在心功能不全临床症状调整药物用量[26-27]。化疗期间,左心室射血分数<50%或比基线下降>20%,建议中止化疗。

专家共识推荐:多西他赛的心脏毒性发生率低,采用多西他赛化疗可根据患者是否存在心功能不全临床症状调整药物用量。

 

 

2.5.3 肝功能异常患者      多西他赛在肝脏代谢,经胆汁排泄。胆红素和(或)转氨酶升高可致多西他赛清除减少,胆红素轻中度升高甚至有导致致死性毒性的危险。抗肿瘤药物肝损害的诊断比较困难,一般符合以下条件时,认为药物性肝损害可能性较大:化疗前无肝脏基础病,化疗后出现临床症状或血生化异常,停药后肝损害改善,再次用药后肝损害出现更加迅速和严重[28-29]


临床研究没有专门报告多西他赛出现肝功能损害的情况,提示患者出现肝功能损害的风险较低[1, 30]。前列腺癌多西他赛化疗致肝损害多源于合并治疗手段。一旦出现肝损害,应停药或减量,并根据肝损害的程度决定下一步治疗策略。大多数患者的肝功能在停药后可恢复正常[31]

专家共识推荐:胆红素高于1倍ULN,或AST/ ALT>1.5倍ULN且ALP>2.5倍ULN时,禁用多西他赛;对于没有达到禁用标准的肝功能异常患者,建议给予75%的化疗剂量。

 

 

2.5.4 消化道溃疡患者     多西他赛引起胃肠道事件如胃肠道溃疡或穿孔极为罕见。多西他赛前列腺癌化疗引起消化道溃疡的报道多出现在其单周化疗方案或联合其他化疗药物使用时出现。对于合并消化道溃疡患者,可以使用抑酸药、保护胃黏膜药物等对症治疗[32]专家共识推荐:多西他赛引起消化道溃疡极为罕见,对于合并消化道溃疡的患者,可使用抑酸等药物对症治疗。

 

 

2.5.5 免疫功能低下患者     对于免疫功能低下的去势抵抗前列腺癌患者,尚没有多西他赛应用的临床报道。可参照多西他赛治疗成人免疫缺陷综合征(Adult Immunodeficiency syndromeAIDS)相关的卡波氏肉瘤[33]

 

剂量调整方案如下:治疗过程中碱性磷酸酶上升小于5倍正常值上限、AST上升1.65倍正常值上限,剂量减少20%治疗过程中ALPAST上升大于等于5倍或胆红素水平大于正常值上限,则需要延迟应用,待指标正常后重新开始,剂量减少20%治疗过程中如出现2度外周神经病变,则需要停药,直到病变缓解到1度,重新开始剂量100%。如果再次出现2度外周神经病变,或者病变不能缓解,停药。但需要注意多西他赛需要避免与利托那韦——一种治疗人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virusHIV)的强效蛋白酶抑制剂)合用,后者能减少多西他赛的血浆清除率,导致严重的并发症[34]

专家共识推荐:对于免疫功能低下的去势抵抗前列腺癌患者,尚没有多西他赛应用的临床报道,可参考多西他赛其他肿瘤治疗经验。

 
 

编辑和执笔专家(按姓氏笔划排序)

马   琪     宁波市第一医院泌尿外科

李永红    中山大学肿瘤医院泌尿外科

杨   斌     上海市第十人民医院泌尿外科

吴开杰    西安交通大学附属第一医院泌尿外科

陈   伟     温州市第一附属医院泌尿外科

范欣荣    北京协和医院泌尿外科

贺大林    西安交通大学附属第一医院泌尿外科

盛锡楠    北京大学肿瘤医院肿瘤内科

董柏君    上海交通大学附属仁济医院泌尿外科

曾    津    西安交通大学附属第一医院泌尿外科

曾   浩     四川大学华西医院泌尿外科

虞   巍     北京大学第一医院泌尿外科

 

参与审稿和讨论专家(按姓氏笔划排序)

王共先    南昌医科大学附属第一医院泌尿外科

孔垂泽    中国医科大学附属第一医院泌尿外科

孙忠全    复旦大学附属华东医院泌尿外科

杨   勇     北京大学肿瘤医院泌尿外科

何志嵩    北京大学第一医院泌尿外科

徐丹枫    上海瑞金医院泌尿外科

徐   勇     天津医科大学第二医院泌尿外科

郭剑明    复旦大学附属中山医院泌尿外科

薛学义    福建医科大学附属第一医院泌尿外科

薛   蔚     上海交通大学附属仁济医院泌尿外科

魏   强      四川大学华西医院泌尿外科

参考文献
 

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