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根治性膀胱切除术后延长静脉血栓的预防:呼吁

时间:2018-05-09    点击量:

根治性膀胱切除术后延长静脉血栓的预防:呼吁遵守现行指南

 

根治性膀胱切除本质上与发病率有关。通过评估静脉血栓栓塞的发生率及时间,回顾目前的指南建议,并为所有行根治性膀胱切除术的患者考虑延长静脉血栓栓塞预防提供依据。

 

 
1

 

VTE在RC患者中的发生率及时间

 

当前的报道表明RC后短期随访VET的发生率为3%11.6%。系统评价和meta分析通过手术方法对患者进行分层,比较RC开放术后和机器人术后VTE风险。根据患者危险因素对VTE进行分层,这些因素分为低(无危险因素),中等(75岁或以上,体重指数35 kg/m2)及高等2个或更多风险因素)。在9项研究(3036例患者)中,对于接受开放式RC治疗的患者,VTE风险为低风险2.9%,中级风险为5.8%,高风险患者为11.6% 。在5项研究(1,320例患者)中,对于进行机器人RC的相应标准中,相应的VTE风险分别为2.6%,5.2%和10.3%。重要的是,无论使用何种手术方式,需要再次手术的出血风险仅为0.3%

先前的报告评估了术后VTE的时间,以进一步确定VTE的特定危险期。接受开放式和机器人膀胱切除术的患者术后症状性VTE(无预防性干预)的基线风险高达4周(风险组为2.6%至11.6%),手术后数月可能存在风险。综合这些研究证实,超过一半的RC后VTE发生在出院后。

 
2

 

新辅助化疗的影响 

 

虽然接受RC的患者发生VTE的风险很高,但接受新辅助化疗(NAC)治疗的患者的风险可能更高.对202例接受RC的患者(2005年至2013年)的回顾性单一研究,其中42例(20.8%)接受NAC,平均随访16.9个月。17名患者(8.4%)发生VTE,其中8名(19.1%)接受NAC(RR 3.39,95%CI1.39e8.24)。不同组间VTE事件发生时间不同,接受NAC治疗的8例患者中有6例发生在RC之前,而仅发生RC的9例事件中有8例发生术后。这项研究队列随后成为761名接受NAC和RC(2002年至2014年)患者的多机构分析的一部分。VTE总发生率为14%,术前发生率58%。VTE的预测因素包括NAC的长期给药(10.9vs9.7周,p=0.01)和年龄较大的患者给药(67.6vs64.6岁,p=0.02)。值得注意的是,与NAC相关的VTE发生率不否定NAC对疾病的特异性影响(即不增加接受NAC的患者的死亡),这在评估NAC的随机对照试验中也相当明显。

 
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RC之后的指导方针和现行预防措施的汇总

手术,肿瘤和血栓形成治疗机构目前推荐对接受肿瘤手术的患者进行初始和延长的VTE预防,包括用于初步预防的普通肝素和低分子肝素(LMWH)以及用于延长预防的LMWH。美国临床肿瘤学会建议在高危患者(即那些肥胖或行动受限,恶性疾病或有VTE史的患者)进行腹部或盆腔手术后4周延长预防(LMWH)。美国国家综合癌症网络建议对高危患者(腹腔或盆腔手术,即有VTE病史,麻醉时间超过2小时,晚期疾病或围手术期卧床病人,或60岁以上进行4周延长预防)。欧洲肿瘤内科学会提出了类似的建议,即在腹部或盆腔手术后1个月内行LMWH。

针对泌尿外科手术,AUA推荐基于患者风险进行VTE预防。 AUA概述了患者年龄,其他相关病史,轻微手术与大手术,既往VTE,高凝状态和恶性肿瘤。VTE风险高的患者应接受间歇充气加压和低剂量普通肝素或间歇充气加压联合低分子肝素联合治疗。虽然这些建议是最好的实践证明,但采用率较低,导致预防措施使用不足。因此,目前缺乏AUA建议的延长VTE预防。

EAU指南填补了之前缺乏泌尿外科预防血栓预防指南的空白。该方法建立在美国胸科医师协会的先前方法之上,并在几个关键方面进行了改进。对于有足够数据可用的所有程序,都会产生VTE和出血基线风险的绝对估计值。根据患者级别危险因素对VTE的相对影响,将患者风险分为低(无风险增加),中级(2倍相对风险增加)或高风险(相对风险增加4倍)。此外,RCT的meta分析确定了药物预防对VTE和出血基线风险的相对影响,即VTE降低50%,出血增加50%。最后的建议是对所有接受开放式或机器人RC的患者进行延长预防,因为在RC后4周内VTE的高发生率。 

 
4

 

延长VTE预防的证据

在泌尿外科文献之外,有一些随机对照试验 (RCT) 支持进行主要肿瘤手术的患者的延长 VTE预防(表1)。ENOXACAN(依诺肝素和癌症)II研究是一项双盲随机对照试验,对接受胃肠道,泌尿生殖系统或妇科恶性肿瘤手术的患者评估40mg延长依诺肝素。该研究纳入了37个欧洲中心的数据,在所有患者最初接受40mg依诺肝素6至10天后,患者随机接受延长依诺肝素(术后至21天,165例患者)或安慰剂(167例)预防。安慰剂组共20例患者(12%)发生VTE,而延长预防组为8例(4.8%)(p=0.02)。该结果与绝对风险降低7.2%和RR降低60%(p=0.02)相关。为了进一步评估4周vs 1周VTE预防的疗效,评估员开发了主要为结直肠癌的肿瘤手术患者的RCT。343例患者在开始的7天内每天一次接受5,000U达肝素,然后随机接受达肝素钠每天一次再治疗21天165例患者)或安慰剂(178例患者)。安慰剂组共有29例患者(16.3%)发生VTE,而延长预防组为12例(7.3%),导致RR降低55%(p=0.01)。 

 

(表1)

 

CANBESURE(癌症,贝米肝素和手术评估)试验评估了使用贝米肝素(第二代LMWH)进行腹主动脉或盆腔肿瘤手术的患者预防延长VTE的疗效。研究中有625名患者,他们全部皮下接受3,500U贝米肝素治疗6至10天,然后随机接受18到22天(315名患者贝米肝素)或安慰剂(310名)治疗。延长的贝米肝素组25例患者(10.1%)发生VTE,安慰剂组32例(13.3%),RR降低82.4%(p=0.01)。虽然这些研究支持延长预防的使用,但在出血风险最高的时期接受抗凝剂的两个组的出血差异已被否定,并且该研究对于预期的大出血事件发生率低。

 
5

 

根治性膀胱切除术

尽管有明确的指导方针,但直到最近才有泌尿外科肿瘤学家评估了RC患者延长VTE预防的使用准则。Zaid等评估了52例接受RC的患者皮下注射40 mg依诺肝素30天,并比较了延长预防实施前一年82例患者的预后结果。结果显示:未接受延长预防性患者治疗出院后30天内被诊断为VTE的有5例(6.1%),而接受延长的依诺肝素患者在出院后30天内被诊断为VTE仅有1例(1.9%)。

Pariser等最近报道了他们在2011年至2014年接受RC治疗的402例患者中的经历,其中234例在住院期间接受了皮下肝素治疗168例接受了延长的依诺肝素治疗28天。体重指数;吸烟史;辐射或卡介苗的史,病理阶段及年龄。最终,延长依诺肝素预防的9例患者(5%)发生VTE,而只住院患者肝素预防(p=0.024)的发生率为28%(12%)。从住院肝素转换为延长的VTE预防导致VTE显着降低(OR0.33,95%CI0.14-0.76p=0.009)。 出院后共有17例VTE发生(46%),延长依诺肝素预防组(2%)发生率低于住院肝素组(6%,p=0.039)。重要的是这些组之间的并发症发生率没有差异

尽管缺乏高质量的证据来具体评估RC患者预防延长VTE的结果,但以前的肿瘤手术试验,系列回顾性RC和目前的EAU指南提供了大量证据支持在这些患者中使用延长的VTE预防。 鉴于观察性研究表明50%以上的VTEs在出院后不久就出现(表2),故应强调:给予延长VTE预防治疗的标准

(表2)

 
6

 

其他泌尿肿瘤手术

尽管延长预防在泌尿外科手术中的重点一直是高危RC组,但有证据表明28天的预防也可能对其他泌尿肿瘤手术有益。最近,Tikkinen等通过系统评价和荟萃分析提供了术后4周内对症状性非致命性VTE患者特异性分层风险的最全面评估。

 

 
7

 

安全考虑和新的抗凝剂

有学者认为应该采用延长的VTE预防作为接受RC的患者的护理标准。 RC术后延长VTE预防的患者平均增加出血的风险很低,可忽略不计。正如Pariser所表明的那样,住院患者接受肝素治疗术后输血率为44%,而转用延长VTE预防后的患者术后输血率为49%(p=0.34)。然而,在患者出血风险明显增加的特殊情况下,需要进行仔细的安全性评估。LMWH的禁忌症包括活动性大出血,血小板减少症(具有抗血小板抗体阳性或肝素诱导的血小板减少症史)以及年龄在90岁或以上的肌酐清除率CrCl少于60ml/分钟。需要考虑的其他预防措施包括国际标准化比值增加超过1.5,未控制的高血压(收缩压大于200mmHg,舒张压大于110mm Hg),及出血风险增加和严重肾功能不全的患者。

由于LMWH由肾脏排泄,所以考虑对RC患者进行延长VTE预防时,评估肾功能显得十分重要。肾功能不良的患者发生药物清除率降低和出血并发症的风险更大。

新一代直接口服抗凝剂,Xa因子抑制剂(如阿哌沙班)已获得延长VTE预防的接受。口服给药可以简化药物输送,并有望改善患者对延长预防的依从性。由于担心不可逆性,Xa因子抑制因子广泛采用的可能性很低。然而,阿司匹林阿法最近证明了在几分钟内在老年健康志愿者中逆转阿哌沙班和利伐沙班的抗凝活性的有效性,而没有临床毒性作用的证据。据该学者所知,阿哌沙班和利伐沙班均未广泛用于RC患者。然而,从骨科手术特异性随机对照试验中推断,Xa因子抑制剂可用于RC患者的延长VTE预防似乎是合理的

 
8

 

结论 

接受RC的患者发生VTE的风险较高(发病率3%至11.6%),超过一半的事件发生在出院后。强有力的证据表明延长预防可以显着降低肿瘤手术患者的VTE风险。虽然出血的相对风险也增加,,但延长预防的整体净效益显然有利于术后至少28天的使用。尽管有这个发现,但是在RC之后使用延长的预防措施并没有得到很好的采用。这个问题强调需要更好地遵守目前的泌尿系统手术的具体指导原则,因为延长RC预防是治疗的标准。当决定给予LMWH预防时,了解肾功能并评估潜在的禁忌症是十分重要的。具体和罕见的情况可能需要逐案评估。[1]

 
9

 

参考文献:

[1] Z. Klaassen, K. Arora, H. Goldberg, T. Chandrasekar, C.J.D. Wallis, R.K. Sayyid, N.E. Fleshner, A. Finelli, A. Kutikov, P.D. Violette, G.S. Kulkarni, Extended Venous Thromboembolism Prophylaxis after Radical Cystectomy: A Call for Adherence to Current Guidelines, The Journal of urology 199(4) (2018) 906-914.

 
 

原文获取方法:公众号对话框下发送关键词20180506

 

 

( 编译:白雪琴 编辑:胡二胖  )


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