【ASCO 2020】不负众望-SPARTAN最终生存数据尘埃落定

SPARTAN 研究是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照、注册 III 期试验，评估阿帕他胺+ADT 治疗 NM-CRPC 的有效性和安全性。研究共入组了 1207 例NM-CRPC患者， 按照2：1的比例随机分配到阿帕他胺+ADT组和安慰机+ADT组，主要观察终点是无转移生存期（MFS），次要观察终点包括无进展生存期（PFS）、至症状进展时间、总生存期（OS）和至进行细胞毒性化疗的时间^[1]（图1）。

（图1 SPARTAN研究设计）

SPARTAN研究的第一次中期分析结果于2018年发表在《新英格兰》杂志，结果显示对于高危（PSADT≤10个月）的NM-CRPC患者，阿帕他胺相对于单纯ADT治疗可显著延长患者的无转移生存期达24.3个月（40.5个月vs 16.2个月），降低55%的症状进展风险，为患者带来显著的治疗获益^[1]。其次要观察终点OS亦有获益的趋势，但是由于随访不足，并未统计到中位OS时间。在达到主要终点的结果之后，研究进行了揭盲，76名（19%）的安慰剂组患者转组到阿帕他胺组，在病情进展后，患者可以接受免费的醋酸阿比特龙+泼尼松，同时继续随访以完善OS数据。

本次ASCO会议公布了 SPARTAN 研究的最终生存分析数据^[2]，经过长达52 个月的随访，共观察到了428例OS事件（预先设定OS事件：427例）。结果显示，相较于安慰机组，阿帕他胺组的中位OS显著延长了14个月（73.9 个月 vs 59.9 个月，HR 0.784，P = 0.0161）（图2）。分组研究结果也显示，若剔除研究揭盲后转组患者的影响，阿帕他胺组的OS获益达到21.2个月（73.9 个月vs 52.8个月，HR=0.685，P = 0.0002）（图2）。

疾病进展方面，阿帕他胺显著延长了患者进行细胞毒性化疗的时间  (HR 0.629，P = 0.0002)。阿帕他胺组和对照组的中位治疗时间分别是 32.9 个月和 11.5 个月，两组患者由于疾病进展导致的停药发生率分别是 42.7% 和 73.9%，而由于不良事件（AE）导致的停药发生率为15.2％对8.4％，安全性与既往报道结果一致。

基于以上数据，研究者认为阿帕他胺联合ADT治疗显著改善了NM-CRPC患者的OS，总生存期为6年，相较安慰剂组延长了14个月。尽管安慰剂组有19％的患者交叉转组到阿帕他胺组，但分析结果仍然是阿帕他胺组更优，且阿帕他胺的安全性与先前的中期分析一致，充分说明了阿帕他胺的有效性和安全性。

随着前列腺癌领域药物研究的快速发展，晚期前列腺癌的治疗选择日渐丰富，治疗时机也不断前移，新型内分泌药物的应用已从mCRPC前移到mHSPC和NM-CRPC。2019年9月，阿帕他胺在中国获得加速审批用于高危的NM-CRPC患者，为NM-CRPC的治疗带来了根本的改变。在此之前，国内没有治疗NM-CRPC的有效药物，很多专家对于NM-CRPC的疾病阶段较为陌生，甚至一部分医生都没有遇到过NM-CRPC的患者，也在质疑这个疾病阶段真的存在吗？ 但其实NM-CRPC是一个客观存在的、独立的临床疾病状态，其诊断需满足：“去势抵抗”及“传统影像学无转移”两个要点，而临床中遇到的大部分患者在就诊时就已经发生了转移，并且对于局限局晚期使用持续内分泌治疗的患者，我们的随访也不够及时，以至于PSA都升到很高了，直到已经发生了转移才诊断CRPC，这就错过了NM-CRPC的诊断时机。有研究表明，欧洲国家NM-CRPC患者约占CRPC患者总人数的20%^[3]，而我国PC-FOLLOW数据库统计显示我国NM-CRPC患者约占所有CRPC患者的14.3%^[4]，低于欧洲国家的数据，提示了我国目前对于CRPC疾病的诊断偏晚。

阿帕他胺的上市让我们重新审视对于前列腺癌患者的诊疗是否可以更加及时，而及时诊断又面临着如何选择最优的治疗方案，目前我国NM-CRPC患者的主要治疗方式仍为传统内分泌治疗，而无论是ADT或是CAB，对于高危NM-CRPC的疗效都十分有限。也有很多医生会顾虑，将新型抗雄药物阿帕他胺用在NM-CRPC阶段，那么在疾病再次进展之后还能用什么药，再用新型内分泌药物是否依旧有效？本次大会上OS数据的公布就可以告诉我们答案。SPARTAN研究中阿帕他胺组和安慰剂组的患者在疾病进展之后分别有51%和68%的患者选择了阿比特龙或恩扎鲁胺的后续治疗^[5]，阿帕他胺组在全生命周期上的显著获益充分说明了在疾病进展后使用新型内分泌药物仍旧是有效的，这可能也与使用阿帕他胺的低AR突变率有关：我们都知道传统抗雄药物在使用一段时间之后会增加AR突变率，由AR抑制剂转为AR激动剂，刺激肿瘤的生长。而针对SPARTAN人群的研究发现，治疗结束时，阿帕他胺组和安慰剂组相对于基线AR异常的概率分别增加了4%和17%^[6]，阿帕他胺组的患者显示更低的AR变异率，而AR突变与患者治疗的不良预后相关。因此，早期使用阿帕他胺进行治疗，可以在不增加AR突变的同时更好地控制疾病进展，使患者在mCRPC阶段也能持续获益。

值得注意的是，总体安慰剂组患者的OS为59.9个月，在研究揭盲后安慰剂组有19%的患者进行了转组，若剔除掉交叉入组到阿帕他胺组患者的影响，安慰剂组患者的OS缩短为52.8个月。这也提示了越早使用阿帕他胺，会增加患者的长期获益。因此在临床中我们应该及时诊断NM-CRPC，并尽早对这一部分患者进行有效的治疗，方可使患者的获益最大化。

今年的ASCO的大会上公布的OS数据，阿帕他胺组患者的总体OS长达73.6个月，这样超长期的获益结果可以说是为阿帕他胺治疗NM-CRPC患者的效果填上了完美的答卷。而阿帕他胺的另一项用于所有类型的mHSPC患者的大型临床III期研究TITAN也得到了很优秀的结果：可以降低mHSPC患者52%的之疾病进展风险^[7]。阿帕他胺作为无需联用皮质醇激素新型抗雄药物，临床管理更方便，因此也更适合我国PC患者多为高龄、身体状况不佳的现状，非常期待阿帕他胺能够尽早在更广泛的疾病阶段应用！