【聚焦前腺】早期使用强效药物，有效延缓二次疾病进展或死亡时间 --揭开PFS2的神秘面纱

图1：PFS2的定义

2020 ASCO-GU会议对TITAN研究中PFS2的结果进行了报道²。TITAN研究是一项以mHSPC患者为研究对象的多中心、双盲、安慰剂对照的全球Ⅲ期临床试验。该试验纳入患者是“all-comer”的mHSPC患者，即无论患者是高危或低危、高肿瘤负荷或低肿瘤负荷，先前接受过多西他赛化疗、ADT治疗、局部治疗均可被纳入TITAN研究中。TITAN研究的PFS2，即从患者随机分组-阿帕他胺/安慰剂（rPFS）-进展后治疗-再次进展或死亡的整体时间（图2）。

此次分析纳入了TITAN研究中出现疾病进展的277例患者（阿帕他胺组87例，对照组190例）。按照序贯治疗方法，分为APA+ADT→新型内分泌治疗、PBO+ADT→新型内分泌治疗、APA+ADT→Taxane（紫杉烷）、PBO+ADT→Taxane四组（图3）。

结果显示，与安慰剂相比，无论后续选择何种序贯治疗方案，阿帕他胺能够降低34%的疾病第二次进展的风险（PFS2 [HR, 0.66; 95%CI, 0.50-0.87; p = 0.0026]）（图4）。对于后续序贯新型内分泌治疗或化疗的患者，阿帕他胺治疗可分别降低32%和37%的疾病第二次进展的风险（新型内分泌治疗[HR, 0.68; 95%CI, 0.48-0.97; p = 0.0326]；化疗[HR, 0.63; 95%CI, 0.46-0.88; p = 0.0062]）（图5）。

图4：APA+ADT与安慰剂+ADT的PFS2结果对比

图5：APA序贯内分泌治疗PFS2结果（左）APA序贯化疗PFS2结果（右）

此次PFS2的生存分析结果表明，mHSPC患者一线使用阿帕他胺联合ADT治疗，与单纯去势相比，无论选择新型内分泌治疗还是化疗作为后续治疗方案，均能够给患者带来更大的生存获益，有效降低患者的第二次疾病进展或死亡的风险。

2019年ESMO大会对SPARTAN研究中的PFS2进行了报道³。SPARTAN研究是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 III 期临床试验，该研究的目的是评估阿帕他胺+ADT 治疗 NM-CRPC 的有效性和安全性。该研究中，阿帕他胺组和安慰剂组分别有40%和69%的患者接受了后续延长生命的治疗，最常见的后续治疗方案是阿比特龙+泼尼松。结果显示阿帕他胺组的PFS2长达55.6个月，而安慰剂组仅为43.8个月[HR, 0.55; 95%CI, 0.45-0.68; p < 0.0001]，阿帕他胺可降低45%后续治疗再进展的风险，中位延长11.8个月后续治疗再进展的时间（图6）。

图6：SPARTAN研究中APA+ADT与安慰剂+ADT的PFS2结果对比

此结果表明，NM-CRPC患者一线使用阿帕他胺联合ADT治疗，与单纯去势相比，能够给患者带来更大的生存获益，显著延长了患者的第二次疾病进展或死亡的风险。

以上两项研究的PFS2的结果显示，阿帕他胺尽早用于mHSPC和NM-CPRC的一线治疗，能够延缓患者的二次疾病进展或死亡的时间，且不影响后续的治疗，从而给患者带来更大的生存获益。

总生存(OS)一直是衡量肿瘤治疗持续临床疗效的首选终点。但是，由于近几年肿瘤的治疗有非常大的突破，新的治疗方案不断出现，为肿瘤患者提供了多种治疗方案，患者大都会经过一线、二线、三线等多种方案的治疗，直至死亡，因此患者的OS也不断延长。这使得获取OS数据需要非常长的随访时间，而且OS往往是多种治疗的综合结果，很难判定哪种治疗方案是至关重要的，因此，OS作为疗效评估指标也存在着一定的局限性。虽然，PFS在一定程度上显示了治疗的初步疗效，但在PFS显著改善的临床研究中，OS并不一定能够获益。

在此背景下，欧洲药品管理局(EMA)于2012年建议使用PFS2来帮助理解在OS无法获取时肿瘤治疗有效性的判断。因此，在临床研究和实践中，由于OS的观察时间长、资源投入多、临床研究样本量大以及忽视后续治疗对疾病转归的影响等局限性，PFS2可以替代OS作为可测量的终点分析指标。PFS2被定义为：从随机化入组，到首次接受后续治疗，再次发生疾病进展/死亡的中位时间¹。 

PFS2可以反映从入组到疾病再次进展的时间，包含研究用药的治疗阶段以及进展后的治疗阶段，能够体现研究用药对后续治疗的影响，为临床治疗方案的选择提供了非常有价值的参考。近几年肿瘤药物的注册临床研究也逐步将PFS2设定为次要研究终点或探索性研究终点。而且，有研究显示，PFS2和OS的Pearson相关系数为0.86，Spearman相关系数为0.843，呈现显著的正相关性（图7），该研究结果说明PFS2可作为临床重要的观察指标，能够提示患者的远期生存获益⁴。因此，我们有必要深入了解PFS2在临床试验中的结果以及它的临床意义。

图7：PFS2与OS相关性分析

TITAN研究是阿帕他胺+ADT治疗mHSPC的全球Ⅲ期临床研究，该研究的主要研究终点结果显示，经过中位24个月的随访，阿帕他胺联合ADT治疗，能显著改善mHSPC患者的总生存[OS（HR 0.67; 95%CI 0.51-0.89; p=0.0053）]和影响学无进展生存[rPFS（HR 0.48; 95%CI 0.39-0.60; p < 0.0001）]（图8）⁵。

图8：TITAN研究的OS 和 rPFS

2020 ASCO-GU会议对TITAN研究中PFS2的结果进行了报道。此次PFS2的生存分析结果表明，mHSPC患者一线使用阿帕他胺联合ADT治疗，与单纯去势相比，无论选择新型内分泌治疗还是化疗作为后续治疗方案，均能够给患者带来更大的生存获益，有效降低患者的第二次疾病进展或死亡的风险。

因此，在转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者中，阿帕他胺（apalutamide，APA）联合雄激素剥夺疗法（ADT）治疗可延长患者至第二次疾病进展或死亡的时间（PFS2），降低第二次疾病进展或死亡的风险，并与后续的治疗方法无显著相关性。该研究结果为阿帕他胺联合ADT一线治疗mHSPC提供了新的证据支持。在mHSPC疾病阶段，尽早在ADT治疗基础上联合阿帕他胺能够在多线治疗模式下为患者带来更为长久的生存获益。

SPARTAN研究是阿帕他胺+ADT治疗NM-CRPC的全球Ⅲ期临床研究，该研究的主要研究终点结果显示，阿帕他胺相比于单纯ADT治疗可显著延长患者的无转移生存期（MFS）达24.3个月（40.5个月vs 16.2个月），降低了NM-CRPC 患者72% 远处转移或死亡风险（HR=0.28; 95%CI，0.23-0.35; P<0.0016。次要研究终点OS结果显示，阿帕他胺组相比于安慰剂组的中位OS显著延长了14个月（73.9 个月 vs 59.9 个月，HR=0.784，P = 0.0161）。在达到主要终点的结果之后，研究进行了揭盲，76名（19%）的安慰剂组患者转组到阿帕他胺组，在病情进展后，患者可以接受免费的醋酸阿比特龙+泼尼松，同时继续随访以完善OS数据。若剔除研究揭盲后转组患者的影响，阿帕他胺组的OS获益达到21.2个月（73.9 个月vs 52.8个月，HR=0.685，P = 0.0002）（图9）⁷。

2019年ESMO大会对SPARTAN研究中的PFS2进行了报道。结果显示阿帕他胺组的PFS2长达55.6个月，而安慰剂组仅为43.8个月[HR, 0.55; 95%CI, 0.45-0.68; p < 0.0001]，阿帕他胺可降低45%后续治疗再进展的风险，中位延长11.8个月后续治疗再进展的时间³。这一结果也证实了前面提到的PFS2和OS成正相关的结果。

此结果表明，NM-CRPC患者一线使用阿帕他胺联合ADT治疗，与单纯去势相比，能够给患者带来更大的生存获益，显著延长了患者的第二次疾病进展或死亡的风险。也说明在NM-CRPC阶段，尽早在ADT治疗基础上联合阿帕他胺能够为患者带来更长久的生存获益。

综上所述，TITAN研究和SPARTAN研究的PFS2结果证实了早期使用阿帕他胺，能够显著延缓二次疾病进展或死亡的时间。除此之外，阿帕他胺治疗mHSPC和NM-CRPC，疾病进展后无论采用何种治疗方案，比如化疗或者新型内分泌治疗，都不影响其治疗的获益。这些研究结果为阿帕他胺联合ADT一线治疗mHSPC和NM-CRPC提供了新的证据支持，也为临床治疗方案的选择提供了非常有价值的参考。