山东大学齐鲁医院史本康教授解读 | UC治疗的生物标记物：“蓬勃发展，未来可期”
转移性尿路上皮癌（UC）中约15%患者在经顺铂为基础的化疗后能带来较好的存活率，但对于复发患者，二线化疗应答通常为15-220%，PFS仅3个月左右。免疫治疗的发展显著改善了患者的结局。此外，新一代基因测序（NGS）的出现不仅促进了临床对具有UC特性的基本基因变化的理解，同时也挖掘出了预测不同治疗应答的备选生物标记物1。
组织生物标记物2：
肿瘤突变负荷（TMB）：高突变肿瘤更可能产生肿瘤特异性突变抗原决定部位，成为新抗原被免疫系统识别。因此，免疫治疗带来的免疫细胞活性的加强能够提高免疫介导肿瘤细胞清除和临床应答。
单一基因突变和放大作为CKIs应答的预测物：近几年来，单一基因标记物发展较快，或能帮助临床CKIs治疗决策制定。晚期UC患者中ATM、POLE、BRCA2、ERCC2等基因中出现DNA错配修复时患者ORR更高（p<0.001）。
肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）作为预后和预测性标记物：多项研究显示TILs或能预测免疫治疗的应答和多种肿瘤的预后。TILs的出现与MSI和高抗原负荷具有相关性，因此，TILs评估有助于识别免疫治疗优选人群。
肿瘤DDR作为生物标记物：研究发现，肿瘤DDR缺陷对化疗和放疗应答具有重要决定作用。目前，FDA已批准免疫检查点抑制剂用于MMR缺陷性肿瘤。其他DNA缺陷包括BRCA和DNA聚合酶改变。最近的一项研究显示在转移性UC患者中，DNA受损应答和修复基因突变与免疫检查点抑制剂应答升高具有相关性。
微生物群：微生物群能够调节免疫，影响抗肿瘤免疫应答。
液态生物标记物2：
常规外周血生物标记物：血液检查参数包括中性白细胞绝对值，淋巴细胞绝对或相对值，总白细胞计数，中性粒细胞与淋巴细胞比值，C反应蛋白等。研究发现，基线白细胞脱氢酶水平升高预示着更高的肿瘤突变负荷。
外周血细胞的DDR状态：DDR旁路与免疫应答相互作用密切。
可溶性血清生物标记物和细胞因子：早期研究发现，血清VEGF水平与高剂量IL-2治疗肾细胞癌患者持续获益具有相关性。
CKIs：检查点抑制剂 DDR：DNA损伤应答 MMR：错配修复损伤 MSI：微卫星不稳定 VEGF：血管内皮生长因子 IL-2：白细胞介素2
参考文献：
1. Novel therapies in urothelial carcinoma: a biomarker-driven approach. Ann Oncol . 2018 Dec 1;29(12):2302-2312.
2. Existing and Emerging Biomarkers for Immune Checkpoint Immunotherapy in Solid Tumors. Adv Ther. 2019 Oct;36(10):2638-2678.
编辑：榭小仙
审核：郭涛