下尿路专栏 | 专家泌谈：OAB的病因机制研究
前言:
OAB将膀胱尿急症状，日间和夜间排尿频率增加以及偶尔的尿失禁归为同一定义，简化了诊断和选择适当治疗流程。近20年来许多药物已经已作为OAB治疗选择，而且OAB微创治疗如肉毒杆菌毒素膀胱内注射和外周神经调节也开始出现，并提出了更复杂的外科手术干预措施。在此，让我们与OAB专家进一步解读这一即古老却又年轻、即容易被忽视却又令人苦恼下尿路综合征。我们有幸邀请到来自浙江省人民医院的王晏鹏教授来帮我们解惑关于OAB膀胱的病因及相关研究的问题。
机制一：感觉传入机制的异常
感觉神经传入冲动的异常变化与OAB的发病密切相关，有人推测OAB患者尿急的感受主要是由传入神经异常增多的传入冲动引起。涉及的过程包括信号转导、信号网络、门控、敏化和意识感知等。目前，尿路上皮和膀胱上皮下层推测是信号转导和传入通路的重要组成部分，两者通过释放介质(Birder and Andersson，2013)、细胞相互作用(Birder etal，2010)以及细胞因子和生长因子(Andersson and McCloskey，2014)等机制发挥作用。
此外，有相关实验证明肠道神经的炎症可能会影响膀胱神经的传入过程(Malykhina et al，2012)。意识知觉的作用目前还没完全阐明，但是大脑功能成像技术已发现中枢神经系统(CNS）中存在与OAB尿急症状密切相关的感觉中枢，未来研究重点会逐渐关注这些区域，探索意识感知和OAB尿急症状之间的联系和机制。
机制二：膀胱壁运动功能异常
收缩(运动)功能包括逼尿肌的运动和相关的驱动因素，例如传出神经、间质细胞和局部释放的介质。越来越多研究把研究重点放在评估这些因素如何影响膀胱收缩过程，而这些因素的共同作用会影响尿动力学。在膀胱的收缩活动中，可以观察到膀胱存在局部静止区域和局部微动区域(如下图)。因此，只有充分明确膀胱活动和非活动区域与膀胱收缩活动之间的关系之后，才能明确膀胱内压力的改变的情况。
机制三：神经信息整合异常
由传入神经上传的感觉信息在CNS的不同水平与来自其他相关结构的信息进行整合(Drake et al，2010)（如下图），整合后的信息下传调节下尿路反射的协调运动。排尿反射的主要调节区在中脑和脑干水平，中脑导水管周围灰质和桥脑排尿中心整合了包括排尿反射在内的重要功能。在CNS的更高层次，更多更复杂的信息被整合在一起，例如意识(下尿路的感觉，而不是潜意识感觉信息)，环境适宜性的意识，以及主动排尿的意识。在外周可能也有一些基础的信息整合，如尿路上皮、间质细胞和逼尿肌之间可能发生相互作用和信息的初步交汇融合与相互影响(Drake，2007)。
1. 膀胱过度活动和逼尿肌过度活动的传入机制
膀胱传入神经活动的异常增加可能会导致尿急症状，从而导致病人出现OAB。膀胱传入神经的异常传入冲动及其影响因素与OAB发病密切相关。传入神经末梢广泛分布于整个膀胱壁，在尿路上皮下结缔组织中尤为密集。尿路上皮本身具有感觉和信号传导的特性，有点类似于传入神经末梢。上皮下层间质细胞位于神经纤维附近，这些细胞也可能参与感觉转导或其调节(Wiseman et al，2003)。因此，膀胱中的感觉刺激转化为传入信息可能来自这种细胞类型的相互作用(Birder and Andersson，2013)。
传入神经纤维包括快传导A类纤维和慢传导无髓C类纤维。A纤维主要接受被动膀胱扩张和主动逼尿肌收缩(“串联”机械感受器)的传入信号，并向上传递有关膀胱充盈信息(Janig and Morrison，1986)。C纤维被认为主要感受膀胱粘膜受到的化学性刺激(Habler et al，1990)或热刺激(Fall et al，1990)，因此在生理状态下C类可能不如A类纤维活跃。然而几乎可以肯定的是，这两种类型的传入神经纤维携带的感觉信息有相当大的重叠，且C类纤维可能在病理情况下起重要性作用(Juszczak et al，2009)。
另一方面，传入神经细胞表达大量的表面蛋白，这些蛋白能够产生或调节感觉活动。在膀胱传入神经上存在瞬时受体电位(Trp)超家族的成员(Avelino et al，2013)，它们是保持膀胱生理特性的重要蛋白，其中最有名的是香草酸受体(Trp-V1)，它是辣椒素和树脂毒素的靶标，这两种化合物曾被用于神经源性膀胱功能障碍的膀胱灌注治疗。此外嘌呤能受体也能影响膀胱传入活动(Munoz et al，2012)。另一方面，神经生长因子对传入神经的营养作用具有重要的生理意义，一些研究表明下调神经生长因子会影响动物模型中OAB标记物表达(Kashyap et al，2013)。
综上所诉，由于膀胱的病理改变导致膀胱壁感受器敏感性增加或传入神经活动异常增强都有可能导致OAB。因此，了解传入神经、尿路上皮细胞和间质细胞之间的相互作用是很有意义的，因为调节它们之间的相互作用可以改善OAB类症状。
江海红：
目前OAB的病因没有完全明确，如何看待和解释OAB膀胱同时伴有收缩力减弱的问题？
王晏鹏：
江教授开辟OAB专栏特别有意义，使人受益匪浅。非常荣幸有机会和泌尿外科和泌尿妇科同道们共同学习OAB这一常见而又扑朔的病症。从ICS对OAB的定义来看，它是一组储尿期的临床症候群，常有尿频和夜尿症状，伴或不伴急迫性尿失禁。换言之OAB主要意指患者储尿期尿急主观感受。需要强调的是，OAB与逼尿肌过度活动（DO）既有联系又有区别。OAB是主观症状，DO是客观发现，OAB可伴有DO，但也有许多患者尿动没有DO发现，或DO患者无OAB症状，因此二者仍不能等同。在这组以尿急为特征的主观感觉背后，隐藏着比较复杂的且难以检测的客观发病机制，从而使OAB的病因研究困难重重。因此，临床上更加重视和可行的是如何治疗患者的OAB，而常常舍弃了对OAB病因的排查。众所周知，在缺乏确切病因指导下的治疗存在较大的随机性和试验性，这就是为什么许多OAB患者的疗效不够满意，或更换多种方案仍未达预期的重要原因之一。
OAB的发生涉及膀胱上皮细胞、外周神经、中枢神经、逼尿肌和膀胱间质细胞等多种因素。比如慢性膀胱炎、放射性膀胱炎、化学性膀胱炎、自身免疫性膀胱炎及其后遗改变等均可诱导膀胱如C纤维等冲动信号，产生尿急症状；而BPH及女性膀胱颈尿道梗阻等引起的BOO也是逼尿肌不稳定的主要病因，也常常表现为OAB；骶髓以上的脊髓损害常引起逼尿肌不稳定收缩；脑桥排尿中枢病变可诱发逼尿肌过度活动；盆神经损伤、神经退变和糖尿病性周围神经病变也可出现OAB。可以说整个控尿环节上任何一个层面的异常皆有可能成为OAB的发病原因，不同的患者有可能存在某个或某些不同层面的问题，OAB的诊治学术界也未能达成标准化的方案。通俗说，OAB需要考虑：（1）膀胱感觉过敏，（2）肌源性DO，（3）神经源性DO。因此在临床初诊或疗效不满意时，临床医生要想得到控尿诸多环节，从而及时调整方案。
逼尿肌过度活动（DO）和逼尿肌无力都是OAB患者的常见特征。需要指出的是，DO指的是逼尿肌收缩频率问题，它与逼尿肌自发收缩、神经抑制性信号异常和膀胱微动有关；而逼尿肌无力更多是指的是逼尿肌收缩协同合力问题，与平滑肌细胞数量和收缩力大小、逼尿肌收缩同步性和协调性有关，因此逼尿肌的收缩频率与收缩力是两个概念，也非正比相关。很多学者和医师都观察到OAB患者行尿动检测时常常会发现逼尿肌收缩力减弱，推测可能与以下几个方面有关。
首先从一些病因明确的OAB如膀胱炎和BOO来看，膀胱发生重构，在出现OAB的同时也存在逼尿肌的损害，造成平滑肌数量和功能不足。
其次，膀胱重构造成神经对逼尿肌不能达成同步收缩控制，造成收缩合力下降；或一些逼尿肌区域失去神经支配，自发起搏形成DO不参与神经支配下的同步收缩，造成逼尿肌力同时下降。
第三，中枢神经源性OAB在抑制逼尿肌自发收缩能力下降的同时，传导乙酰胆碱诱发逼尿肌收缩的功能同样也受损。
第四，膀胱上皮与传入神经末梢偶联结构受损的同时，也可能同时存在传出神经末梢与逼尿肌偶联受损。
第五，频繁发生的DO消耗逼尿肌收缩力，造成离子通道和能量储备不足，造成肌力下降。
第六，神经中枢启动对OAB症状的抑制以及精神因素等抑制了逼尿肌的收缩能力。
我们相信，随着研究手段的改进和研究内容的深入，有关OAB病因的理论发现和评估模式定会出现新的进展，从而为临床诊治OAB提供更加精准优化和切实可行的病因依据。
江海红：
CNS作为下尿路信息整合中枢，文中图示的4个整合区域，就感觉层面，您认为OAB发生哪个最重要？
王晏鹏：
应该说，神经系统结构和功能的完整，对实现正常储尿和排尿均为重要。其中大脑皮层对膀胱形成有意识的感知，中脑和脑干负责调节排尿反射，骶髓实现排尿的初级反射，外周神经纤维传递感知并调节靶细胞功能。单从感觉层面而言，前脑是尿急意识的形成部位可能尤为关键，目前磁共振分析的功能连接(functional connectivity,FC)分析有发现认为大脑控尿区域不是某一区域单独完成的,而是广泛的、存在着功能相关性的多个区域共同协调来完成。
从成人OAB高发病率和发病特征来看，我们接诊最多的并不是那些存在中枢神系统病变的患者，因而从个人经验的角度出发，我觉得最值得关注的还是外周神经、神经纤维和神经末梢，包括了腹下神经，盆神经和盆神经节/丛，还有阴部神经。这些外周神经相应参与储尿和排尿的不同类型的神经元和神经纤维都值得进一步探究，其中既包括感觉神经如Aσ神经纤维，C纤维，也包括对平滑肌舒张和收缩进行调控的神经，如与逼尿肌收缩有关的ChaT神经元及其纤维，与逼尿肌舒张有关的NOS神经元及其纤维，肾上腺素能调节相关的TH神经元及其纤维。这些神经纤维末梢与膀胱逼尿肌、间质细胞和上皮细胞间的互作和调控，也是近年来的学术界研究的热点。因此，我个人更关注第4水平对OAB的调控，主要是从脊神经纤维到膀胱组成细胞这一通路的调节。
江海红：
对于逼尿肌兴奋的起源和调节问题，您认为膀胱上皮下的间质细胞有什么作用，此作用变化对OAB发生和影响有何意义？
王晏鹏：
膀胱间质细胞（ICs）是膀胱内发现的重要调节细胞，c-kit是其最重要的膜受体。ICs近年来有两个功能倍受关注，一个是参与逼尿肌收缩力的增强，另一个是作为潜在的起搏细胞。ICs是尿路上皮向其他细胞传递信号的通道，有观点认为它们是储尿期膀胱牵张感受器，可能是平滑肌自发活动的发起和调节细胞。根据分布位置及形态不同，ICs可分为固有层IC、肌间IC、肌束间IC和血管周围IC，不同IC很可能扮演不同角色，其功能有些与Ca2+有关，有些与ATP有关。
膀胱ICs细胞同上皮细胞、平滑肌细胞、神经轴突一起构成相互作用网络，比如神经-ICs-逼尿肌神经传递系统，ICs在神经肌接头之间发挥信号转导作用。膀胱牵张可能诱导ICs产生兴奋，引起逼尿肌收缩。在OAB中，固有层IC可能调控着储尿期逼尿肌的自发电活动。以往报道以ICs为可能治疗靶点主要是甲磺酸伊马替尼（格列卫），能够阻止胆碱信号从神经向逼尿肌细胞传递，从而抑制神经刺激引起的逼尿肌收缩，在OAB的治疗中具有重要的开发价值。而电刺激及相关神经调控治疗是另一个重要的研究方向，它可能可以影响ICs细胞功能。
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编辑：张越然