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“我们不一样”——替雷利珠单抗独特的作用机制

作者: 学习联盟 09-09 10:28 收藏
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上两期我们介绍了PD-1/PD-L1单克隆抗体特征及Fab段和Fc段介导的免疫效应,本期探界说将详细介绍百济神州自主研发的PD-1抑制剂——替雷利珠单抗( BGB-A317 )独特作用机制。


通过前两期内容我们了解到增强抗体Fab段与抗结合能力,并对抗体Fc段进行改造,去除和巨噬细胞表面Fc受体结合的能力,使得ADCP、ADCC作用很小或没有作用,避免T细胞消耗,理论上可增强其有效性。


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理想的PD-1抑制剂(示意图)


替雷利珠单抗Fab复合物的整体结构与PD-1广泛结合


替雷利珠单抗Fab为带状结构,替雷利珠单抗VL的全部三个CDR及VH的两个CDR(CDR2和CDR3)均与PD-1广泛结合。


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PD-1/替雷利珠单抗 Fab复合物的整体结构


➤替雷利珠单抗与PD-1抗体有独特的结合表位,对PD-1的亲和力更高


通过结构导向突变及表面等离子体共振研究,观察到替雷利珠单抗与PD-1有独特的结合表位,对PD-1的亲和力更高,与帕博利珠单抗和纳武利尤单抗相比,其解离速率分别降低了约100倍和50倍,显示出替雷利珠单抗具有更优的结合动力学属性。


➤替雷利珠单抗结构创新,对Fc段氨基酸序列改造,与Fc受体结合能力大幅降低


百济神州对替雷利珠单抗Fc段IgG4铰链区的氨基酸序列改造,去除了与巨噬细胞表面Fc受体结合能力。


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大多数PD-1抑制剂的Fc段为IgG4S228P(如纳武利尤单抗、帕博利珠单抗),百济科学家合成抗体BGB-A317/IgG4S228P,用于与BGB-A317做比较。两种抗体的可变区一致,但IgG4铰链区序列有差异。动物实验中,与BGB-A317/IgG4S228P相比,替雷利珠单抗与巨噬细胞表面FcγRI结合能力大幅降低。


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替雷利珠单抗Fab段对PD-1亲和力更高、结合动力学属性更优,且结构创新,去除了Fc段与Fc受体结合能力,具有独特的作用机制,下一期我们将为大家继续分享动物实验中替雷利珠单抗独特作用机制带来的抗肿瘤效果。


*本项目由百济神州(上海)生物医药技术有限公司支持



参考文献:

Abstract #4048 American Association for Cancer Research March 29–April 3, 2019, Atlanta, GA.

Zhang T, et al. Cancer Immunol Immunother. 2018; 67(7): 1079–1090.

Zhang T, et al. Cancer Immunol Immunother. 2018; 67(7) 1079–1090. (Suppl. Table).


责任编辑:榭小仙

审核校对:张栋邦

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