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【EAU2020】疾病各分期的治疗 | 前列腺癌指南(十)

作者: 学习联盟 05-01 10:52 收藏
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接上期


6.2 疾病各分期的治疗

6.2.1 低风险疾病的治疗

6.2.1.1 主动监测

低风险患者的主要风险是过度治疗(见第6.1.1.2节和第6.1.1.4节),因此所有此类患者均可以考虑AS。

6.2.1.1.1 主动监测-纳入标准

由于缺乏前瞻性随机对照实验,AS的选择标准受到限制。因此,EAU-EANM-ESTRO-ESUR-SIOG前列腺癌指导小组开展了一项国际合作研究,涉及医患双方,以制定延迟治疗的共识声明,并对局部PCa进行治疗,涵盖了AS的所有领域。最近公布的入组标准包括:ISUP 1级、临床T1c或T2a、PSA<10ng/mL、PSA密度<0.15ng/mL/cc。后一个标准(PSA密度)仍有争议。这些标准得到了检测共识的支持。虽然人们认识到mpMRI上的T2c期及以上的不应进行AS,但对于可能与癌症有关的穿刺针数的最大值或穿刺针标本含量的百分比的最大值却没有一致意见。

DETECTIVE建议ISUP 2级(PSA<10 ng/mL,临床分期<cT2a和穿刺标本中癌组织比例较少)的男性也应考虑延迟治疗。在这种情况下,强烈建议在6到12个月内重新活检以排除取样误差,即使这种建议将来有可能会有所改变。系统回顾和荟萃分析发现三个临床变量与重新分类显著相关,分别是:PSA密度、>2针阳性和非裔美国人种族。

检测共识小组明确表示,患有ISUP 3级的患者不应考虑进行主动监测。此外,一个先前的病理共识小组建议,当出现以下任何特征时,也应避免主动监测:主要的导管癌(包括单纯导管内癌)、肉瘤样癌、小细胞癌、穿刺活检中的EPE或LVI,这一观点得到了支持。

6.2.1.1.2 生物标记

生物标记物,包括尿PCA3、跨膜蛋白酶、丝氨酸2-TMPRSS2-ERG融合或PSA亚型似乎很有希望,组织样本本身的基因组学也是如此。然而,在这些标记物应用于标准临床实践之前,还需要进一步的数据。

6.2.1.1.3 影像学治疗选择

在仅根据系统活检结果符合AS标准的男性中,mpMRI可在确认活检时发现导致重新分类的可疑病变。然而,系统活组织检查在确认活组织检查方面仍有很大的价值。

最近的一项荟萃分析评估了符合AS标准的男性比例,该比例基于系统性TRUS引导活检,其中通过MRI TBx(17%)和系统性活检(20%)得到了活检确认结果。两种活检方法均使10%的患者诊断有所改变,这意味着磁共振TBx使7%患者诊断方面有所改变(95%CI:5-10%),而系统活检使10%男性的诊断有所改变(95%CI:8-14%)。即使所分析的序列对临床PCa使用了不同的定义(从而用于癌症升级),MRI-TBx和系统活检似乎是相辅相成的,两者都遗漏了癌症升级或重新分类的很大一部分。因此,结合这两种活检技术似乎是选择AS的患者确诊活检的最佳方法。

主动监测磁共振成像研究(ASIST)按计划将男性随机分为12针系统活检或MRI靶向活组织检查(如有指示)和系统活组织检查,总共12针,避免在核磁共振组中过度穿刺。最初的报告显示,靶向活检没有什么好处。然而,经过2年的随访,在确诊活检前使用磁共振成像可减少监测失败率(19%对35%,p=0.017),并减少进展为ISUP≥2级的患者(9.9%对23%,p=0.048)。

在1年时间内通过饱和活组织检查(24针)结合MRI(2针)活组织检查在两个符合AS的男性亚组中进行了调查。根据最初的12针系统活检结果,有指征接受积极监测的男性中有59%(93/157)发生了升级,而根据最初的12针系统活检和MRI靶向活检结果,有指征接受积极监测的男性中有19%(22/116)发生了升级(p<0.001)。

在检测共识会议上,一致认为在联合系统和MRI靶向活检后符合AS条件的男性无需进行确认性活检。

6.2.1.1.4 主动监测期间的监测

随访策略基于连续DRE(至少每年一次)、PSA(至少每6个月一次)和重复活检。在一篇综述中一些作者报告了mpMRI评估的数据总结,联合靶向和标准活检的情况下从ISUP 1到ISUP≥2的PCa的总体升级是30%。通过MRI监测39%的患者显示进展,21%的患者显示稳定或消退。然而,在这篇综述中没有包括的最近的一项研究,没有观察到mpMRI进展与病理学升级之间的关联。在mpMRI阴性没有变化的情况下,数据更为有限。在一项小规模的研究中,75名参与PRIAS的患者,其中46名(61%)的mpMRI为阴性。26%(12/46)在12个月时通过系统活检重新分类;然而,这一重新分类是基于5例的ISUP 1级和7例ISUP 2级患者。另外两项连续阴性的MRI研究显示,只有2%(1/56)和5%(2/41)的患者升为ISUP 2级。

将连续mpMRI和PSA相结合作为再活检介入点的数据更是有限。使用mpMRI和PSA变化作为重新活检因素的研究有限,文献报道只检测到14/20(70%)的进展,另外15例的活检未能显示病理进展。然而另外一项研究显示,在87名男性中,有6名(6.9%)患者(无mpMRI或PSA改变)检测到病理进展。在另一项关于AS的mpMRI系列研究中,PSA速度与无可见病变(阴性MRI)患者随后的根治治疗需求显著相关。可见病变(MRI阳性)患者PSA倍增时间显著。MRI阴性患者PSA速度预测进展的AUC为0.85(95%CI:0.75-0.94);MRI阳性患者PSA倍增时间的AUC为0.65(95%CI:0.52-0.78)。在第一次磁共振成像没有可见病变的患者中,PSA速度的0.5ng/mL/年截止值有89%的敏感性(8/9的进展已确定),其中有75%需要根治。

6.2.1.1.5 主动监视-何时改变策略

在预期生命超过10年,且疾病仍无进展的可以在争得患者同意的情况下监测。大约10%的AS患者对持续监测感到焦虑,这种焦虑可以被认为是积极治疗的正常原因。更常见的是其他疾病的发展,这可能导致决策转移到观察等待。

单凭PSA变化(尤其是PSA-DT<3年)不是一个明确指征,因为它与分级的进展变化关系不大。因此,需要进一步研究。但如果PSA出现变化应该进行重复mpMRI和活检这一点是十分明确的。还一致认为,在考虑积极治疗之前,如果mpMRI有所变化需要活检确认。然而,对于根据组织病理学变化标准(既不包括穿刺范围,也不包括穿刺针数)来改变处理策略上还没有达成一致。

6.2.1.2 低危疾病处理指南

建议

强度等级

主动监测

对于低风险且预期寿命大于10岁的患者。

如果一个病人进行系统和有靶向的穿刺前有多参数磁共振成像(mpMRI)则无需进行确认性活检。

导管内和筛状组织活检的患者不应进行AS。

如果需要,在确认活检前进行mpMRI检查。

如果进行了确认性活检,则同时进行靶向活检(任何PI-RADS>3病变)和系统活检。

每6个月进行一次血清前列腺特异性抗原(PSA)检测。

每12个月进行一次直肠指诊。

如果有PSA进展、DRE临床进展或mpMRI放射学进展的证据,应重复活检。

在随访期间,如果mpMRI为阴性(即PI-RADS<2),且临床对PCa进展的怀疑较低(如PSA速度低,PSA倍增时间长),则和患者共同决策可以忽略活检。

告诉病人将来需要进一步治疗的可能性。

积极治疗

在毒副反应和预防疾病进展之间进行权衡的合适的患者提供手术和放射治疗作为备选方案。

盆腔淋巴结清扫术。

不进行PLND(pN+<5%的风险)。

放射治疗

对于国际前列腺症状评分良好,前列腺体积<50ml进行低剂量近距离放射治疗低风险前列腺癌患者,无需经尿道前列腺切除术。

采用调强放射治疗,总剂量74-80gy或中度低分割(4周60Gy/20fx或6周70Gy/28fx)时不进行雄激素剥夺治疗。

其他治疗方案

仅在临床试验或精心设计的前瞻性队列研究中提供全腺体治疗(如冷冻治疗、高强度聚焦超声等)或局部治疗。

6.2.2 中危疾病的治疗

当以非治疗目的进行治疗时,中危PCa与10年和15年PCSM发生率分别为13.0%和19.6%。

6.2.2.1 主动监视

在ProtecT实验中,在AM组高达22%的随机患者ISUP评分>1,10%的PSA评分>10ng/mL。加拿大的一个共识小组提出,低肿瘤负荷特别是2级(GS 4级占比<10%)也可以考虑AS。针对PSA<10 ng/mL和低病理阳性率患者的这些建议已得到美国临床肿瘤学会ASCO和最近的检测共识会议的认可,然而数据不太一致。很明显,尽管与ISUP 1级相比,从低基线水平来看,任何4级ISUP的存在都会增加3倍的转移风险,而PSA高达20ng/mL可能是一个可接受的阈值,进而需要改变策略。此外,mpMRI和靶向活检很可能会发现Gleason 4分的小病灶,这些小病灶可能在系统活检中漏掉。因此,在解释这种治疗策略时,尤其是在预期寿命很长的患者中,必须小心谨慎。

6.2.2.2 手术

中危PCa患者应了解两个RCT(SPCG-4和PIVOT)比较局部PCa中RRP和WW的结果。在SPCG-4研究中,中危PCa的任何原因死亡(RR:0.71;95%CI:0.53-0.95)、PCa死亡(RR:0.38;95%CI:0.23-0.62)和远处转移(RR:0.49;95%CI:0.32-0.74)在18年时均显著降低。在PIVOT实验中,根据对有中度风险肿瘤的男性进行的预先计划的亚组分析,RP显著降低了全因死亡率(HR: 0.69 [95% CI: 0.49-0.98]),但10年死于非PCa(0.50;95%CI:0.21-1.21)。在中等风险PCa中,LNs阳性的风险在3.7-20.1%之间。如果pN+的估计风险超过5%,则应在中等风险PCa中执行eLND。在所有其他病例中可以省略eLND,这意味着低风险PCa可能失去了发现淋巴结阳性的可能性。

6.2.2.3 放射治疗

对于国际前列腺症状评分良好,前列腺体积<50ml的患者可进行低剂量近距离放射治疗低风险前列腺癌患者,无需经尿道前列腺切除术。

6.2.2.3.1 中危PCa推荐外照射疗法

适合ADT的患者可给予IMRT联合短期ADT(4-6个月)。对于不适合进行ADT(例如,由于其它疾病)或不愿意接受ADT(例如,为了保持他们的性健康)的患者,建议采用IMRT或VMAT递增剂量(76-80 Gy)或IMRT或VMAT与近距离放射治疗相结合的治疗方法(见第6.2.3.2.3节)。

6.2.2.3.2 近距离放射治疗单一疗法

在满足其他标准情况下,低剂量近距离放射治疗可提供给经过高度选择的患者(ISUP 2级,活检组织切片中有33%有癌)。分步HDR近距离放射治疗作为单一疗法可以提供给经过筛选的中危PCa患者,尽管他们应该被告知该治疗方式的结果且只有小部分有经验的中心可以实施。据报道,5年PSA控制率超过90%,晚期3级胃肠道毒性率<5%,没有或者很低的3级胃肠道毒性反应。这其中没有明确的使用ADT的数据。

6.2.2.4 中危前列腺癌初始治疗的其他选择(实验治疗)

最近发表了一项关于局部中危疾病患者使用HIFU进行局部治疗的前瞻性研究,但数据来自一个不受控制的单臂病例系列。在中危疾病的背景下,全腺体或局灶性消融治疗缺乏高质量的数据。因此,无论是全腺体治疗还是局部治疗都不能被视为中等风险患者的标准治疗,如果提供这种治疗,则只能在临床实验中进行。

根据一项比较了985例T0-4 N0-2 M0病患者的延迟ADT和立即ADT的RCT可以从EORTC 30891间接推断了使用ADT单药治疗中危疾病的数据。该实验显示,立即进行ADT单药治疗有利于OS,在统计学上有显著差异,但在CSS上没有显著差异,主要是因为PSA<8ng/mL的患者的癌症特异性死亡率较低。因此,对这组患者使用ADT单药治疗被视为一种标准治疗,即使他们没有指征接受根治性治疗。

6.2.2.5 中危患者治疗指南

建议

强度等级

主动监测

对于接受进一步转移的潜在风险增加的高选择性的患者(<10% GS4)可进行AS。

根治性前列腺切除术

向预期寿命>10年的中危疾病患者提供RP。

为低风险的包膜外侵犯的患者提供神经保留手术。

盆腔淋巴结清扫

如果中等风险疾病中阳性淋巴结的风险超过5%,则进行ePLND。

放射治疗

为选定的患者提供低剂量率近距离放射治疗(见第6.2.3.2.3节);包括:未经尿道前列腺切除的患者,具有良好的国际前列腺症状评分和前列腺体积<50毫升。

对于外照射治疗(EBRT),使用总剂量76-78gy或中等程度的低分割(4周60gy/20fx或6周70gy/28fx),结合短期新辅助加伴随雄激素剥夺治疗(ADT)(4-6个月)。

对于不愿意进行ADT的患者,使用递增剂量的EBRT(76-80gy)或联合近距离放疗。

其他治疗方案

在临床试验或精心设计的前瞻性队列研究中,仅提供全腺体消融治疗(如冷冻治疗、高强度聚焦超声等)或中危疾病的局部消融治疗。

对于不能接受任何局部治疗的中危无症状患者,不要提供ADT单一疗法。

6.2.3 高危局部疾病的治疗

高危PCa患者PSA失败的风险增加,需要二次治疗,后期会出现转移进展和PCa死亡。然而,并非所有的高危PCa患者在RP后都有不良预后。当以非治疗目的进行治疗时,高危PCa的10年和15年PCSM发生率分别为28.8%和35.5%。对于高危前列腺癌患者的最佳治疗,目前尚无共识。

6.2.3.1 根治性前列腺切除术

如果肿瘤没有骨盆固定,或者没有侵犯尿道括约肌,选择肿瘤体积小的患者进行RP是一种合理选择。由于LNs阳性的风险大于5%,在所有接受RP的高危PCa患者中均应进行淋巴结清扫,患者术前应意识到手术可能只是多模式治疗的一部分。

6.2.3.1.1 ISUP 4-5级

在存在器官局限性疾病中系统活检ISUP>4级的发生率为26-31%。活检ISUP分级和切除标本ISUP级之间存在很高的降级率。一些回顾性病例系列显示,对于活检级别为5级的患者,在多模式方法(辅助或挽救性ADT和/或RT)的背景下,RP术后15年CSS发生率超过60%。

6.2.3.1.2 前列腺特异性抗原>20 ng/mL

在PSA>20ng/mL的患者中,在多学科联合诊治中接受手术作为初始治疗的报告显示15年内CSS超过70%。

6.2.3.1.3 经病理证实有淋巴结侵犯的cN0患者行根治性前列腺切除术(pN1)

在15年的病程接受RP但发现pN1的cN0患者的CSS和OS分别为45%和42%。然而,这是一个非常异质的患者群体,进一步的治疗必须根据风险因素进行个性化(见第6.2.5.2节)。

6.2.3.2 外照射治疗

6.2.3.2.1 推荐高危局部PCa的外照射治疗

对于高风险的局部PCa,使用联合治疗:包括剂量递增的IMRT或VMAT,加上长期ADT。ADT的持续时间必须考虑PSA、合并症和不良预后因素的数量。重要的是要认识到,在一些研究中,EBRT加上短期ADT并没有改善高危局部PCa的OS,目前建议这些患者使用长期ADT(至少2-3年)。

6.2.3.2.2 cN0淋巴结照射治疗

没有高水平的证据表明需要预防性全骨盆照射,因为RCT未能显示高危病例中患者受益于预防性全骨盆照射(46-50Gy)。在RTOG 94-13研究中,接受全骨盆放疗或仅接受前列腺放疗的患者之间没有PFS差异,但在亚组分析后,报告了全骨盆放疗和ADT持续时间之间的相互作用。此外,在大多数处理高危PCa的实验中,整个骨盆区域被认为是标准的治疗区域。使用IMRT或VMAT进行盆腔淋巴结照射的益处值得RTOG或UK-NCRI组在RCTs中进一步研究。在缺乏高水平证据的情况下,进行ePLND以确定是否需要骨盆RT(除了联合前列腺EBRT加长期ADT)仍然是纯实验性的。

 6.2.3.2.3 低剂量近距离增强放疗

对于患有中危或高危PCa的男性,可以考虑采用LDR近距离放疗,并辅以EBRT和激素治疗。在一项随机实验中,将剂量递增的EBRT(总剂量为78 Gy)与EBRT(总剂量为46 Gy)进行比较,然后对中危和高危患者进行LDR近距离放疗增强(规定剂量为115 Gy),两组患者的ADT均为12个月。LDR的提高导致5年和7年PSA-PFS增加(分别为89%和86%,而同期分别为84%和75%)。这种改善伴随着严重3级泌尿系副作用的增加(18%比8%)。主要是引起尿道狭窄和尿失禁,在制定治疗方案时应特别注意。

6.2.3.3 除手术和放疗外,局部PCa的其它初级治疗方案

目前缺乏证据支持局部高危PCa的其他治疗方案或局部治疗。

6.2.3.4 高危局部疾病的根治指南

建议

强度等级

根治性前列腺切除术

为经过选择的高危PCa患者提供RP可以作为潜在的多学科治疗的一部分。

扩大盆腔淋巴结清扫术

在高危PCa中进行ePLND。

在RP期间不使用冰冻活检的方式来决定是继续还是放弃淋巴结清扫。

放射治疗

对于高危局部疾病患者,使用76-78gy的外照射疗法(EBRT)结合长期雄激素剥夺疗法(ADT)(2-3年)。

对于高危局部疾病患者,使用EBRT和近距离增强放疗(高剂量或低剂量),结合长期ADT(2-3年)。

手术和放疗之外的治疗选择

对高危患者不提供全腺体或局部治疗。

无症状患者不使用ADT单药治疗。

6.2.4 局部晚期前列腺癌的治疗

在缺乏高水平证据的情况下,无法确定标准治疗。但是,只要患者身体状况尚可并适合接受局部治疗与全身治疗相结合的治疗方式将会提供最好的临床结果。最佳的局部治疗仍然是一个争论的问题。随机对照实验仅适用于EBRT。

6.2.4.1 手术

作为多学科治疗的一部分,局部晚期疾病的手术已有文献报道。

然而,作为多学科治疗策略的一部分,RP与早期EBRT和ADT在局部晚期PCa中的肿瘤疗效比较尚不清楚,尽管在局部晚期(T3)疾病患者中,将RP(有或无辅助或挽救性EBRT)与原发性EBRT和ADT进行比较的前瞻性III期RCT(SPCG-15)目前正在招募中。回顾性病例组的数据显示15年时60%以上的CSS和10年时75%以上的OS表现。对于cT3b-T4疾病,PCa队列研究显示10年CSS超过87%,OS超过65%。在所有先前描述的阶段,RP的指征假定没有临床可检测到的淋巴结受累(cN0)。如果在RP期间怀疑LNs阳性(最初认为为cN0),则不应放弃该手术,因为RP可能对这些患者的生存有利。在这种情况下,术中冰冻切片分析是不合理的。只有有限的证据支持cN患者的RP。Moschini等人比较50例cN患者与252例pN1患者的预后,术前分期cN0。cN不是CSS的显著预测因子。如果计划实施RP,则建议进行标准的ePLND。

6.2.4.2 局部晚期前列腺癌的放射治疗

在局部晚期疾病中,随机对照实验已经清楚地证明,额外使用长期ADT和RT比单独使用ADT或RT能产生更好的OS(见第6.1.3.1.4节和表6.1.9和表6.1.10)。在临床或病理性淋巴结阳性疾病中,单用RT治疗预后不良,这些患者应接受RT加长期ADT治疗。中位随访期为6.5年的RTOG 85-31亚组分析显示,173例pN1患者中,95例接受盆腔RT加即刻HT治疗,5年(54%)和9年(10%)PFS发生率分别为33%和4%(p<0.0001)。多变量分析表明,这一组合对OS有统计学上显著的影响。这些发现也被STAMPEDE实验的对照组(HR:0.48[95%CI:0.29-0.79])在非随机比较中证实。

6.2.4.3 cN1 PCa的处理

对cN-PCa的治疗5项系统评价。关于cN0M0患者RP后LND证实的盆腔淋巴结转移的论文和包括cM患者在内的出版物被排除在综述之外。

研究结果表明,局部治疗(RT或RP)联合ADT与单纯ADT相比,OS和CSS都有优势,但没有一项研究是RCT,两种局部治疗方法在这方面都没有优势。

6.2.4.4 除手术和放射治疗外的其他初始治疗选择

6.2.4.4.1 研究疗法

目前,冷冻疗法、HIFU或局部疗法在局部晚期PCa的治疗中没有一席之地。

6.2.4.4.2 雄激素剥夺单一疗法

EORTC 30891实验回答了延迟使用ADT作为单一治疗方式的问题。985例T0-4n0-2mpca患者在症状进展或出现严重并发症后立即或之后单独接受ADT治疗。中位随访12.8年后,OS倾向于立即治疗(HR:1.21[95%CI:1.05-1.39])。令人惊讶的是,没有观察到不同的无病生存或无症状生存,这就提出了生存获益的问题。在局部晚期T3-T4 M0疾病不适合手术或放疗的情况下,即刻ADT可能只对PSA>50ng/mL和PSA-DT<12个月或有症状的患者有利。开始延迟治疗的中位时间为7年。在延迟治疗组中,25.6%的患者在不治疗的情况下死亡。

6.2.4.4.3 pN1病的消融治疗联合雄激素辅助

6.2.4.4.3.1 单独辅助雄激素消融

在pN-PCa中,RP和早期辅助HT的联合治疗可获得80%的10年CSS率,并可显著改善前瞻性RCT中的CSS和OS。然而,这些实验主要包括高负荷淋巴结转移瘤和多种恶性肿瘤的患者,这些发现可能不适用于淋巴结转移范围较小的患者。

6.2.4.4.3.2 pN1的辅助放疗联合ADT

在一项回顾性多中心队列研究中,最大限度的前列腺窝RT局部控制似乎有助于PCa患者在RP后pN1的治疗,并在术后6个月内(不考虑PSA)用连续ADT进行辅助治疗。肿瘤特征对于pN1 PCa患者辅助RT的生存有利影响很大。低负荷淋巴结病灶(<3LNs)、ISUP grade 2-5和pT3-4或R1的男性以及3-4阳性淋巴结的男性术后更有可能受益于RT,而其它亚组无明显受益。

美国国家癌症数据库对5498名患者的分析证实了这些结果。另一项美国国家癌症数据库研究,包括8074名pN1患者,报告了ADT-EBRT(包括骨盆LNs)后OS改善,与观察组和ADT组相比,所有具有单一或多个不良病理特征的患者均有改善。没有任何不良病理特征的患者不能从立即的辅助治疗中获益。

在2596名接受ADT(n=1663)或ADT加RT(n=906)治疗的pN1患者中,联合治疗与OS改善相关,仅ADT的HR为1.5。在SEER回顾性的基于人群的分析中,在RP中加入RT对OS的改善没有显著的趋势,但对PCa特异性生存率没有影响,但是本研究缺乏关于RT增加程度的数据。应给予盆腔淋巴管和前列腺窝放疗。没有关于无ADT的辅助性EBRT的数据。

6.2.4.5 局部晚期疾病根治指南

建议

强度等级

根治性前列腺切除术

仅作为多模式治疗的一部分,向高度选择的cT3b-T4 N0或任何cN1患者提供RP。

扩大盆腔淋巴结清扫术

在高危PCa中进行ePLND。

放射治疗

对于局部晚期cN0患者,提供放射治疗和长期雄激素缺乏治疗(ADT)。

提供至少两年的长期ADT。

手术和放疗之外的治疗选择

不为高危患者提供全腺体治疗或局部治疗。

只有当前列腺特异性抗原(PSA)加倍时间<12个月、PSA>50ng/mL、低分化肿瘤或与疾病有关的局部症状不愿意或不能接受任何形式的局部治疗时,才提供ADT单药治疗。

为cN1病患者提供局部治疗(RP或外照射疗法)和长期ADT。

6.2.5 前列腺癌根治术后的辅助治疗

6.2.5.1 简介

辅助治疗是对原发或初始治疗的补充,目的是降低复发风险。很明显,术后可检测到的前列腺特异性抗原是持续性前列腺癌细胞的标志(见第6.2.6节)。下面列出的所有信息是指术后PSA检测不到的患者。

6.2.5.2 复发的危险因素

ISUP评分>2或RP后由于切缘阳性(最高影响)、包膜破裂和/或精囊浸润而被归类为pT3 pN0的患者有很高的复发风险,5年后复发风险高达50%。不管pT分期如何,切除的淋巴结数目、LNs内的肿瘤体积和淋巴结转移的包膜穿孔是pN1疾病RP后早期复发的预测因素。LN密度(定义为阳性LNs占分析/切除LNs总数的百分比)超过20%与预后不良相关。最后,侵犯淋巴结的数量似乎是预测复发的主要因素,小于3个阳性淋巴结是进行ePLND的阈值。然而,在定义一个确定的阈值之前,需要有前瞻性的数据支持。

6.2.5.3 RP术后即刻(辅助)外照射(cN0或pN0)

四个前瞻性RCT评估了术后即刻RT(辅助RT[ART])的作用,显示了高危患者(如手术切缘阳性的pT2/pT3和RP后的GS 8-10)的优势(终点、BCR的发展)(表6.2.5.1)。在ARO 96-02实验中,80%随机观察的pT3/R1/GS 8-10患者在10年内发生BCR。必须强调的是,PSA仅在ARO 96-02实验中不可测得,这主要是解释上的一个限制,因为PSA可检测的患者现在将被考虑用于挽救治疗而不是辅助放疗(ART)。因此,对于PSA水平<0.1ng/mL的局部复发风险增加的患者,在知情同意的情况下可以提供两种选择。

术后6个月控尿功能恢复后立即ART;

在PSA超过0.5 ng/mL之前进行临床和生物监测,然后进行挽救性放疗(SRT)(见关于挽救性EBRT的第6.3.5.1节)。

表6.2.5.1:RP*(无ADT)后辅助手术区域放射治疗的四个随机实验概述

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RAVES和radiates的初步数据以及结合所有研究结果的meta分析已经被报道,表明SRT和ART为无事件生存提供了相似的结果。在得出任何进一步的结论之前,需要有完整的文献。在那之前,ART仍然是一个推荐的治疗方案,用于高度选择的具有合并高危特征的患者,如pT3/R1/GS 8-10。

6.2.5.4 雄激素辅助消融

6.2.5.4.1 辅助性雄激素消融治疗N0期

每日150毫克比卡鲁胺辅助雄激素消融术对局部疾病没有改善PFS,而对RT后局部晚期疾病没有改善PFS,但这并没有转化为OS的益处。一项系统的回顾显示PFS可能有益处,但OS对辅助性雄激素消融术没有益处。

6.2.5.5 辅助化疗

TAX3501实验比较亮丙瑞林(18个月)与多西紫杉醇(6个周期)的作用,结果由于获益过低过早结束。最近的III期RCT比较了局部晚期PCa RP后辅助性多西紫杉醇与监测结果,结果显示辅助性多西紫杉醇没有任何肿瘤益处。因此,RP后的辅助化疗应仅在临床实验中考虑。

6.2.5.6 前列腺癌根治术后辅助治疗方案指南

强度等级

不要给pN0患者进行辅助性雄激素剥夺治疗(ADT)。

为高选择的患者提供外科区域的辅助外照射治疗。

根据淋巴结受累的特点,讨论延长淋巴结清扫术后pN病患者的三种治疗方案:

1、提供辅助性ADT;

2、提供辅助性ADT并附加放射治疗

3、对eLND后<2个淋巴结有显微镜下受累,PSA<0.1ng/mL且无淋巴结外侵犯的患者进行观察(期待治疗)。

强、弱

6.2.5.7 前列腺癌非治疗性或姑息性治疗指南

建议
 强度等级
局限性前列腺癌的观察等待
向没有指正接受局部治疗的无症状患者和预期寿命短的患者提供观察等待。
 强
局部进展性前列腺癌的观察等待
对M0无症状前列腺特异性抗原(PSA)倍增时间>12个月,PSA<50ng/mL,肿瘤分化良好,不愿意或不能接受任何形式的局部治疗的患者,提供雄激素剥夺(ADT)单药延迟治疗政策。
 弱

6.2.6 前列腺癌根治术后持续性PSA可检测

6.2.6.1 简介

5%到20%的男性在RP术后仍有可检测到或持续存在的PSA(在大多数研究中定义为术后4到8周内可检测到的PSA大于0.1ng/mL)。它可能是由局部病灶残留、先前存在的转移或残留的良性前列腺组织引起的。

6.2.6.2 RP后PSA持续升高的自然病程

一些研究(见表6.2.6.1)表明,RP后持续升高的PSA与更严重的疾病状态(如手术切缘阳性、病理分期>T3a、淋巴结阳性和/或病理分级>3级)和预后不良有关。最初定义为>0.1ng/mL,PSA分析灵敏度的提高现在允许在更低的水平检测PSA。

Moreira揭示在手术后6个月内未能达到低于0.03ng/mL的PSA与BCR风险和总死亡率增加有关。然而,由于大多数已发表的文献是基于大于0.1ng/mL PSA截止值的,更多的长期随访数据才具有更重要的意义。

PSA持续可被检测的预测因素有术前BMI较高,术前PSA较高以及ISUP评分>3。在有PSA持续可被检测的患者中,一年和五年无BCR生存率分别为68%和36%,而没有PSA持续可被检测的男性分别为95%和72%。有和无PSA持续可被检测的10年OS分别为63%和80%。根据这些数据,Ploussard等人报道,约74%的持续性存在PSA的患者出现BCR。Spratt等人。证实RP后持续检测的PSA是与肿瘤预后相关的最差预后因素之一。在150例PSA持续性存在的患者中,95%在发现转移前接受了RT。在一项多变量分析中,RP后持续检测到PSA与发生转移的风险增加4倍相关。Preisser等人最近的数据显示PSA持续可被检测是转移和死亡风险增加的预后因素。在RP术后15年,持续性可检测到PSA和不可检测到PSA的无转移生存率、OS和CSS分别为53.0%和93.2%(p<0.001)、64.7%和81.2%(p<0.001)和75.5%和96.2%(p<0.001)。PSA不可检测患者的中位随访时间为61.8个月,而PSA持续存在的患者的中位随访时间为46.4个月。在多变量Cox回归模型中,持续PSA是转移(HR:3.59,p<0.001)、死亡(HR:1.86,p<0.001)和肿瘤特异性死亡(HR:3.15,p<0.001)的独立预测因子。

然而,并非所有的PSA持续性可检测的患者在RP后都经历了疾病复发。Xiang等人发现,在RP后6-8周,PSA水平>0.1但<0.2ng/mL的男性患者5年无BCR生存率为50%。

Rogers评估160名在RP后持续检测PSA水平的男性的临床结果。没有病人在转移前接受过辅助治疗。在他们的研究中,38%的患者在7年以上没有转移的迹象,而32%的患者在3年内出现转移。值得注意的是,相当一部分患者患有低风险疾病。在多变量分析中,RP后的PSA斜率(根据术后3-12个月的PSA水平计算)和病理ISUP分级与远处转移的发生有显著相关性。

表6.2.6.1:RP后持续性可检测到PSA的患者自然病程研究
image.png

6.2.6.3 RP后PSA持续升高患者的影像学检查

对于PSA低于2ng/mL的男性,骨扫描和MRI的标准成像的检出率较低。然而,PSMA-PET/CT显示,在RP之后PSA范围为0-0.19、0.2-0.49、0.5-0.99、1-1.99的男性中,其阳性率分别为33%、46%、57%、82%和97%,和>2ng/mL,这些结果可以指导挽救性放射治疗(SRT)计划。Schmidt-Hegemann研究129名在RP后有持续性PSA(52%)或BCR(48%)的患者。有趣的是,PSA持续存在的男性在PSMA PET/CT上的盆腔淋巴结受累明显多于PSA可检测的男性。目前,如果PSMA-PET/CT显示有转移性病灶,最佳治疗方案还不确定。

6.2.6.4 PSA持续存在的患者术后RT和/或ADT的影响

由于缺乏随机对照实验,PSA持续存在的患者中SRT的益处尚不清楚,然而与BCR患者相比,PSA持续存在的患者在接受RT时的表现似乎要差一些。

Wiegel等研究结果表明,在前列腺床进行挽救性RT后,与那些PSA检测不到的患者相比,RP后PSA检测到的患者有更严重的肿瘤预后。10年无转移生存率分别为67%和83%,OS为68%和84%。Preisser等人的最新数据还比较了接受SRT的PSA持续可检测到的患者与未接受SRT的患者的肿瘤预后。在PSA持续可检测到的患者的亚组中,在1:1倾向性评分与挽救性RT和无RT匹配后,RP后10年的OS率在整个队列中分别为86.6%和72.6%(p<0.01),在手术切缘阳性患者中分别为86.3%和60.0%(p=0.02),在pT3b疾病中分别为77.8%和49.0%(p<0.001),ISUP 1级病变(p<0.01)为79.3%,pN1级病变(p<0.01)为87.4%,pN1级病变(p<0.01)为50.5%。此外,对于挽救性RT和不挽救性RT,RP后10年的CSS发生率分别为93.7%和81.6%(p<0.01)、90.8%和69.7%(p=0.04)、82.7%和55.3%(p<0.01)、85.4%和69.7%(p<0.01)、96.2%和55.8%(p<0.01)。在多变量模型中,1:1倾向性评分匹配后,挽救性RT与较低的死亡风险(HR:0.42,p=0.02)和较低的癌症特异性死亡(HR:0.29,p=0.03)相关。PSA持续可检测的患者接受SRT后的这些生存结果表明他们能从中受益,尽管结果比BCR患者差。

许多研究清楚地表明,不良结果是由RT前PSA水平、RP组织学ISUP分级>4和pT3b等因素引起的。Fossati等人认为只有RP后PSA持续存在且ISUP评分<3的男性受益显著,尽管Preisser等人不支持这一点。目前的数据尚不支持做出任何明确的治疗决定。

增加ADT可改善PFS。Choo等人研究了对病理性T3期(pT3)和/或RP术后手术切缘阳性的患者,在前列腺床立即进行RT时增加2年ADT治疗的情况。78例患者中有29例术后持续检测到PSA。5年和7年的无复发率分别为85%和68%,优于EORTC和SWOG研究的术后RT组的5年无进展估计值74%和61%,其中包括RP后PSA检测不到的患者,术后PSA持续检测到的患者分别占研究队列的50%和12%。

在ARO 96-02这一项前瞻性的RCT中,74名PSA持续可检测的患者(20%)只接受了66Gy的即刻SRT(arm C)。10年临床无复发生存率为63%。GETUG-22实验比较RT和RT加短期ADT对RP-PSA后持续性(0.2-2.0ng/mL)的耐受性。肿瘤终点尚未公布。

6.2.6.5 结论

现有的数据表明,RP后PSA持续存在的患者可能受益于早期积极的多方式治疗,然而,缺乏前瞻性的RCT使建议变得困难。

6.2.6.6 前列腺癌根治术后PSA持续可检测的处理建议

建议
强度等级
提供前列腺特异性膜抗原正电子发射断层扫描(PSMA-PET),以排除转移性疾病。
对无转移性疾病的男性进行挽救性放疗和额外内分泌治疗。

(未完待续……)


原文链接:https://uroweb.org/guideline/prostate-cancer/


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编译:吴荣华(重庆市新桥医院泌尿外科中心
编辑:张越然
校对:榭小仙
审核:王冬

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