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【EAU2020】去势抵抗性PCa(CRPC)的治疗 | 前列腺癌指南(十三)

作者: 学习联盟 05-07 11:51 收藏
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接上期?


6.5 治疗:去势抵抗性PCa(CRPC)

6.5.1 CRPC的定义

去势血清睾酮<50 ng/dL或1.7 nmol/L加上:

A、生化进展:PSA连续三次升高,间隔至少一周,升高的幅度超过最低点50%,PSA>2ng/mL。

B、影像学进展:新病灶的出现:骨扫描中的两个或多个新骨病灶或使用RECIST的软组织病变(实体肿瘤的反应评估标准)。仅有症状进展必须进一步检查。单靠症状诊断CRPC是不够的。

6.5.2 mCRPC管理-一般方面

mCRPC治疗的选择是多因素的,通常依赖于:

•mHSPC和非mHSPC的既往治疗;

•mCRPC的既往治疗;

•既往治疗的反应质量和进展速度;

•雄激素受体靶向药物之间的已知交叉耐药性(ARTA);

•联合用药和已知药物相互作用(见批准的产品特性摘要);

•已知的基因改变;

•已知的组织学变异和DNA修复缺陷(考虑铂类或靶向治疗,如聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂[仍未获批准,但第一阶段III期数据已揭晓]);

•药物的本地批准状态和医保报销情况;

•可用的临床实验。

欧洲治疗mCRPC的批准药物有多西紫杉醇、阿比特龙/强的松龙、恩扎鲁胺、卡巴他赛和镭-223。一般来说,不建议对类似ARTA的阿比特龙/强的松龙和恩扎鲁胺进行排序,特别是如果对ADT和第一次ARTA的反应时间短(<12个月),并且存在快速进展的高风险特征的患者群体。如果ARTA排序是唯一的选择,第一个前瞻性交叉数据表明阿比拉龙和恩扎鲁胺是首选。

在治疗序列中早期使用卡巴他赛化疗是被推荐的,并得到了高水平证据的支持。

侵袭性疾病的临床参数,如对mHSPC治疗的短期反应、高肿瘤负荷、快速进展、内脏转移、较差的基因组学(p53、RB、myc)等,应该促使化疗或临床实验的使用,而不是考虑ARTA。只要有合适的临床实验,临床实验应是首选的治疗方案。

原发性肿瘤的基因测序、液体活组织检查(ctDNA)或转移性扩散的新鲜组织活组织检查应尽早考虑,尤其是当患者对去势治疗出现抵抗时。基因测试的开放性问题包括组织的质量、使用的面板、分子肿瘤板的可用性和结果的解释。已报告使用PARP(聚ADP核糖聚合酶)抑制剂的1级证据。微卫星不稳定性(MSI)高在PCa中是罕见的,但对于这些患者,pembrolizumab已经被FDA批准,可能是一个有价值的额外治疗选择。

6.5.3 非转移性CRPC

对接受ADT治疗的男性进行频繁的PSA检测可以早期发现生化进展。在这些人中,大约三分之一的人将在两年内通过骨扫描发现骨转移。

在CRPC患者中,使用骨扫描和CT扫描没有发现临床转移,基线PSA水平、PSA速度和PSA-DT与首次骨转移的时间、无骨转移和OS有关。这些因素可用于决定哪些患者应被评估为转移性疾病。PCa放射性评估检测晚期复发(RADAR)组的一致意见建议在PSA达到2ng/mL时进行骨扫描和CT扫描;如果为阴性,则应在PSA达到5ng/mL时进行重复检查,根据无症状男性每增加一倍PSA每三个月进行一次PSA检测。无论PSA水平如何,有症状的患者都应接受相关PSA检测。随着PSMA-PET/CT或全身MRI等更敏感的成像技术的发展,更多的患者有望被诊断为早期mCRPC。

三个大型随机对照III期实验,PROSPER、SPARTAN和ARAMIS,评估了恩扎鲁胺(PROSPER)与安慰剂或阿帕鲁胺(SPARTAN)与安慰剂或多拉鲁胺与安慰剂(ARAMIS)治疗的非转移性CRPC(M0 CRPC)患者的主要终点MFS。通过CT和骨扫描确定M0分期。仅包括PSA-DT短于10个月的转移高危患者。两项实验的患者特征显示,约三分之二的受试者的PSA-DT小于6个月。所有实验均显示了显著的MFS益处(PROSPER:恩扎鲁胺组的平均MFS为36.6个月,安慰剂组为14.7个月转移或死亡的HR为0.29;95%CI为0.24-0.35,p<0.001;SPARTAN:阿帕鲁胺组的平均MFS为40.5个月,安慰剂组为16.2个月转移或死亡的HR为0.28,95%CI:0.23-0.35,p<0.001);ARAMIS:Darultamide组的平均MFS为40.4个月,安慰剂组为18.4个月(HR:0.41,95%CI:0.34-0.50;双侧p<0.0001)。经过大约20个月的中位随访,没有一项实验显示出生存获益。鉴于这些AR靶向药物在无症状患者中的长期治疗,需要考虑潜在的不良事件,并相应地进行患者告知。

6.5.4 转移性CRPC

本节的其余部分将重点介绍经证实的转移性CRPC(mCRPC)患者的治疗。

6.5.4.1 常规雄激素剥夺治疗CRPC

尽管已达到去势水平但最终仍会出现疾病进展的迹象。两项实验表明,在二线和三线治疗期间,仍使用LHRH类似物的患者的生存率只有微弱的生存获益。然而,在缺乏前瞻性数据的情况下,持续去势的适度潜在益处大于最小的治疗风险。此外,所有随后的治疗都是在男性持续性雄激素抑制的情况下进行的,因此,应该在这些患者中继续维持去势状态。

表6.5.1:三期随机对照实验-mCRPC的一线治疗

作者

干预方案

对比方案

选择标准

主要结果

多西紫杉醇

SWOG 99-16 Petrylak, DP, et al.2004

多西他赛/EMP,每3周,60 mg/m2,EMP 3 x 280 mg/天

米托蒽醌,每3周,12 mg/m2强的松5 mg BID

OS: 17.52 vs. 15.6 mo. (p = 0.02, HR: 0.80; 95% CI: 0.67-0.97) PFS: 6.3 vs. 3.2 mo. (p < 0.001)

TAX 327 2008

多西他赛,每3周,75 mg/m2,强的松5 mg BID或多西他赛,每周,30 mg/m2,强的松5 mg BID

米托蒽醌,每3周,12 mg/m2,强的松5 mg BID

OS:19.2,对照组3周,17.8月,4周,16.3。(p=0.004,HR:0.79 95%置信区间:0.67-0.93)

阿比特龙

COU-AA-302 Ryan CJ, et al.2013

阿比特龙+强的松

安慰剂+强的松

-既往没有多西紫杉醇使用史。

-ECOG0-1。

-PSA或影像学进展。

-无症状或轻微症状。

-无内脏转移

OS: 34.7 vs. 30.3 mo. (HR: 0.81, p = 0.0033). FU: 49.2 mo. rPFS: 16.5 vs. 8.3 mo. (p < 0.0001)

T细胞免疫治疗

SIPULEUCEL-T Kantoff PW, et al

sipuleucel-T

安慰剂

-既往有过多西紫杉醇使用史。

-ECOG0-1。

-无症状或轻微症状

OS: 25.8 vs. 21.7 mo. (p = 0.03 HR: 0.78, 95% CI: 0.61-0.98). FU: 34.1 mo. PFS: 3.7 vs. 3.6 mo. (no difference)

Small EJ, et al.2006

sipuleucel-T

安慰剂

-ECOG00-1。

-无内脏转移。

-无免疫治疗史

-无皮质类固醇

OS: 25.9 vs. 21.4 mo. (p = 0.1). FU: 36 mo. PFS: 11.7 vs. 10.0 wk

BID=一天两次;CI=置信区间;ECOG=体能状态评分;EMP=雌二醇;FU=随访;HR=危险比;mo=月;PFS=无进展生存期;(r)PFS=无进展生存期;OS=总生存期

6.5.5 转移性CRPC的一线治疗

6.5.5.1 阿比特龙

在COU-AA-302三期实验中,对1088例化疗初期、无症状或轻度症状的mCRPC患者进行了阿比特龙的疗效评价。将患者随机分为醋酸阿比特龙组和安慰剂组,两组均联合泼尼松组。排除内脏转移的患者。主要分层因素为ECOG PS 0或1和无症状或轻度症状性疾病。总生存率和放射学PFS(rPFS)是共同的主要终点。中位随访22.2个月后,rPFS有显著改善(中位16.5个月对8.2个月,HR:0.52,p<0.001)。在中位随访49.2个月的最终分析中,OS终点显著阳性(34.7对30.3个月,HR:0.81,95%CI:0.70-0.93,p=0.0033)。与盐皮质激素过多和肝功能异常相关的不良事件在阿比特龙组更为常见,但多为1-2级。该实验的亚组分析表明,该药物对老年人群(>75岁)同样有效。

6.5.5.2 恩扎鲁胺

一项随机的三期实验(previve)包括一个相似的患者群体,将恩扎鲁胺和安慰剂进行比较。实验要求有内脏转移的患者入组,但包括的人数很少。皮质类固醇是允许的,但不是强制性的。在1717名男性接受化疗的单纯mCRPC人群中进行了实验,结果显示两个共同主要终点rPFS(HR:0.186;CI:0.15-0.23,p<0.0001)和OS(HR:0.706;CI:0.6-0.84,p<0.001)都有显著改善。78%的患者PSA下降50%以上。最常见的临床相关不良事件是疲劳和高血压。恩扎鲁胺对75岁以上的男性和有或无内脏转移的男性同样有效且耐受性良好。然而,对于有肝转移的男性来说,似乎没有明显的益处。

在一项随机双盲II期研究中,恩扎鲁胺与比卡鲁胺50毫克/天也进行了比较(TERRAIN),结果显示PFS明显改善(15.7个月vs.5.8个月,HR:0.44,p<0.0001),恩扎鲁胺优于比卡鲁胺。经过长时间的随访和最终分析,证实了OS和rPFS的益处。

6.5.5.3 多西紫杉醇

多西紫杉醇为主的化疗与米托蒽醌加强的松治疗相比,中位生存期有2-2.9个月的显著改善。标准的一线化疗是多西紫杉醇75mg/m2,每周3次,强的松每天2次,每次5毫克,最多10个周期。如果有禁忌症或没有主要不适症状,强的松可以省略。以下独立的预后因素:内脏转移、疼痛、贫血(Hb<13g/dL)、骨扫描进展和先前的雌激素可能有助于分层对多西他赛的反应。患者可分为三个风险组:低风险组(0或1个因素)、中风险组(2个因素)和高风险组(3或4个因素),分别显示25.7个月、18.7个月和12.8个月的三个显著不同的OS估计中值。

年龄本身不是多西紫杉醇的禁忌症,但必须注意仔细检测和并发症,如第5.4节所述。在被认为不能耐受标准剂量和计划的mCRPC患者中,多西他赛每两周50mg/m2似乎耐受良好,3-4级不良事件较少,治疗失败时间延长。

6.5.5.4 T细胞免疫治疗

2010年,sipuleucel-T的III期实验显示,512名无症状或症状轻微的mCRPC患者经过T细胞免疫治疗的生存率提高。中位随访34个月后,sipuleucel-T组的中位生存期为25.8个月,安慰剂组为21.7个月,HR为0.78(p=0.03)。两组PSA均无下降,PFS相似。总体耐受性很好,sipuleucel-T组细胞因子相关不良事件多为1-2级,但两组均为3-4级。Sipuleucel-T在欧洲已被禁用(并已被吊销许可证)。

表6.5.2:mCRPC的随机对照三期二线/三线实验

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仅报告以生存结果作为主要终点的研究被包括在内。ARAT=雄激素受体靶向药物;CI=置信区间;ECOG=体能状态评分;FU=随访;HR=危险比;mo=月OS=总生存率;OR=优势比;ORR=客观应答率;PSA=前列腺特异性抗原;rPFS=放射治疗无进展生存期;yr=年

6.5.6 mCRPC的二线处理和序贯

所有接受mCRPC治疗的患者最终都会进展。表6.5.2列出了该模式下的所有治疗方案。有大量证据支持在一线治疗后使用多西紫杉醇二线治疗和三线治疗。

6.5.6.1卡巴他赛

卡巴他赛是一种新的紫杉醇类药物,对多西紫杉醇耐药的肿瘤有治疗作用。在一项大型前瞻性随机III期实验(TROPIC实验)中对755例mCRPC患者进行了研究,这些患者在多西他赛化疗后或化疗期间进行了卡巴他赛加强的松与米托蒽醌加强的松的比较。患者最多接受10个周期的(25毫克/平方米或12毫克/平方米)加强的松(10毫克/天)。总生存率是主要终点,卡巴他赛的总生存率明显延长(中位数:15.1个月对12.7个月,p<0.0001)。PFS(中位数:2.8对1.4个月,p<0.0001)、客观复发率(14.4%对4.4%,p<0.005)和PSA应答率(39.2%对17.8%,p<0.0002)也有显著改善。与治疗相关的WHO3-4级不良事件在卡巴他赛组发生的频率更高,尤其是血液学(68.2%对47.3%,p<0.0002),但也有非血液学(57.4对39.8%,p<0.0002)毒性。在两个上市后的随机III期实验中,卡巴他赛在一线环境下并不优于多西他赛;在二线环境下,在OS方面,20 mg/m2卡巴他赛不低于25 mg/m2,但毒性较小。因此,应首选较低剂量。卡巴他赛最好与预防性粒细胞集落刺激因子(G-CSF)一起服用,并应由具有处理中性粒细胞减少症和败血症专业知识的医生使用。

6.5.6.2 多西紫杉醇治疗后的醋酸阿比特龙

大的III期实验(COU-AA-301)的阳性结果在中位随访12.8个月后给出了报告,并通过最终分析确认。共有1195例mCRPC患者随机分为2:1醋酸阿比特龙+强的松或安慰剂+强的松。所有患者在多西紫杉醇治疗(最多两个化疗方案)后均根据前列腺癌临床实验工作组2(PCWG2)标准判定出现了疾病进展。主要终点是OS,计划的HR为0.8有利于abiraterone。中位随访20.2个月后,阿比特龙组的中位生存期为15.8个月,而安慰剂组为11.2个月(HR:0.74,p<0.0001)。在所有亚组中均有效,所有次要目标都有利于阿比特龙(PSA、放射学组织反应、PSA时间或客观进展)。臂间最常见的3-4级不良事件的发生率没有显著差异,但阿比特龙组与盐皮质激素相关的副作用更为常见,主要为1-2级(液体潴留、水肿和低钾血症)。

6.5.6.3 多西紫杉醇后的恩扎鲁胺

AFFIRM研究计划的中期分析发表于2012年。这项实验以2:1的比例将1199名mCRPC患者随机分为恩扎鲁胺组和安慰剂组。根据PCWG2标准,多西紫杉醇治疗后患者病情进展入组。皮质类固醇不是强制要求使用的,但可以根据具体情况开具处方,其中大约有30%的患者接受了皮质类固醇的使用。主要终点是OS,预期HR效益为0.76,有利于恩扎鲁胺。中位随访14.4个月后,恩扎鲁胺组的中位生存期为18.4个月,安慰剂组为13.6个月(HR:0.63,p<0.001)。基于此该实验的终止并进行了结果揭盲。无论年龄、基线疼痛强度和进展类型如何,都观察到恩扎鲁胺的这种治疗益处。在长期随访的最终分析中,尽管存在交叉用药和广泛的出现进展后的治疗行为,OS结果还是得到了证实。恩扎鲁胺在内脏转移患者中效果也较为明显。

所有次要目标都有利于恩扎鲁胺(PSA、软组织反应、生活质量、PSA时间或目标进展)。两组在副作用方面没有差异,恩扎鲁胺组3-4级不良事件发生率较低。恩扎鲁胺组癫痫发作的发生率为0.6%,安慰剂组为0.6%。

6.5.6.4 镭-223

唯一与生存益处相关的骨特异性药物是α-放射源镭-223。在一项大型III期实验(ALSYMPCA)中,921名有症状的mCRPC患者,如果不合格或不适合使用多西他赛,被随机分为6次注射50kbq/kg镭-223或安慰剂,加上标准治疗。主要的终点是os。镭-223显著改善中位OS 3.6个月(HR:0.70,p<0.001),还与延长首次骨骼事件发生时间、改善疼痛评分和改善生活质量有关。相关毒性轻微,除了血液学毒性和镭-223腹泻略高外,与安慰剂组相比无显著差异。无论患者是否接受多西紫杉醇治疗,镭-223都是有效和安全的。出于安全考虑,镭-223的使用最近被限制在多西紫杉醇和至少一种AR靶向剂之后方可使用。尤其是镭-223与醋酸阿比特龙和泼尼松龙联合使用,显示出与骨折和更多死亡相关的显著安全风险。这在没有同时使用抗骨吸收药物的患者中尤为显著。

6.5.7 多西紫杉醇和一线激素治疗mCRPC后的治疗

对于AR靶向治疗进展迅速(<12个月)的男性来说,现在很明显卡巴他赛有最好的支持数据。开放标签的随机三期实验,在多西紫杉醇和ARTA一线(阿比特龙加泼尼松龙或恩扎鲁胺)治疗后评估了卡巴他赛的疗效。它包括在过去的阿比特龙或恩扎鲁胺治疗mCRPC的不到12个月的患者进展。与另一个ARTA相比,卡巴他赛的RPF增加了一倍多,死亡风险比ARTA降低了36%。无论ARTA序贯和多西紫杉醇在第一次ARTA之前或之后使用,含卡巴他赛的治疗所带来的rPFS均保持良好。

多西紫杉醇和一线激素治疗mCRPC后的进一步治疗选择对一线阿比特龙或恩扎鲁胺治疗mCRPC超过12个月的患者开放。镭-223或二线化疗(卡巴他赛)都是合理的选择。一般来说,未经选择的患者的后续治疗预期比早期使用的益处要小,并且有证据表明恩扎鲁胺和阿比特龙之间存在交叉耐药性。在最初的研究中,多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂在缺乏体细胞同源重组修复(HRR)的男性中显示出很高的应答率。以前接受过多西紫杉醇和至少一种新激素治疗的男性,其肿瘤显示DNA修复基因的纯合缺失或有害突变,显示出88%的应答率。

在一项随机的II期实验中,142名患者接受奥拉帕尼和阿比特龙(n=71)或安慰剂和阿比特龙(n=71)治疗,结果显示,无论HDR状况如何,患者的临床疗效均良好。联合治疗是有毒副反应的,有34%的奥拉帕尼/阿比特龙报告了严重的副作用,而安慰剂/阿比特龙组报告了18%的副作用。然而,尽管目前临床使用受限,但PARP抑制剂提供了一个令人兴奋的新的选择机会,可以根据肿瘤内的突变情况来定制治疗方案。

一项随机的III期实验(PROfound)比较了PARP抑制剂奥拉帕尼与mCRPC中的ARTA的可选择性,其在HRR和ARTA进展中的作用的任何合格基因的1个以上的改变。大多数患者在接受1-2种化疗和最多2种ARTA治疗前都进行了大量的治疗。整体队列中采用盲法的独立中心复查的放射学PFS有利于奥拉帕尼(HR:0.49,95%CI:0.38-0.63)。OS的中期结果显示,BRCA1/2或ATM突变(A组)的男性(HR:0.64,95%CI:0.43-0.97)以及A组和任何HRR改变(B组)的男性(HR:0.67,95%CI:0.49-0.93)的生存率无明显改善。值得注意的是,内科医生选择的恩扎鲁胺/阿比特龙组患者进展顺利,A组80.6%和B组84.6%交叉接受奥拉帕尼。当特别观察B组患者时,通过盲法独立中心复查(HR:0.88,95%CI:0.58-1.36)或OS(HR:0.73,95%CI:0.45-1.23)的RPF中奥拉帕尼没有优势,但是通过研究者评估,奥拉帕尼对RPF有好处(HR:0.60,95%CI:>0.39-0.93)。

最常见的不良反应变化对比:奥拉帕尼与恩扎鲁胺/阿比特龙组贫血(46.1%比15.4%)、恶心(41.4%比19.2%)、食欲下降(30.1%比17.7%)和疲劳(26.2%比20.8%)。在接受奥拉帕尼治疗的患者中,16.4%的患者因不良事件而停止治疗,相比之下,接受恩扎鲁胺/阿比特龙治疗的患者为8.5%。有趣的是4.3%接受奥拉帕尼治疗的患者有肺栓塞,相比之下,接受恩扎鲁胺/阿比特龙治疗的患者有0.8%的肺栓塞发生率,且没有一例是致命的。没有骨髓增生异常综合征或急性髓性白血病的报告。这是第一次实验,以显示基因检测和精准药物在mCRPC治疗中的效益。

对于错配修复缺陷的患者,不管肿瘤来源如何,FDA都批准了PD-1抑制剂培溴珠单抗的临床使用,其中也包括PCa这一病种。

6.5.8 镓前列腺特异性膜抗原(PSMA)治疗

6.5.8.1 背景

90年代,一些放射性药物包括磷-32、锶-89、钇-90、钐-153和铼-186被开发用于治疗前列腺癌转移引起的骨痛。它们在缓解疼痛和改善生活质量方面有效,特别是在弥漫性骨转移的情况下。然而,他们从未得到广泛的采用。第一个证明有生存益处的放射性同位素是镭-223(见第6.5.5.4节)

6.5.8.2 基于PSMA的治疗

越来越多地使用PSMA-PET作为诊断示踪剂,并认识到这可以识别更多的转移部位,从而试图通过同位素聚集的地方证实为癌症来用同位素治疗癌症(理论)。因此,在确定靶点后,通常用68镓标记PSMA,用β(lutetium-177或钇-90)或α(锕-225)同位素标记的治疗性放射性药物可用于治疗转移性PCa。目前,所有这些药物都应被视为实验药物。

6.5.8.3 镥(Lu)-PSMA

得到最可靠数据支持的PSMA治疗性放射性药物是Lu-PSMA-617。第一名患者于2014年接受治疗,早期临床研究评估Lu-PSMA治疗的安全性和有效性,已显示出有希望的结果,尽管相当一部分患者已经在多种治疗方面取得进展。尽管如此,大多数文献都是基于单中心经验,缺乏RCT。最近,来自无对照的前瞻性II期实验的数据已经发表,报告了高反应率和低毒性效应。从正在进行的实验中可以得到更可靠的数据。

6.5.9 治疗监测

基线检查应包括病史、临床检查和基线血液检查(PSA、FBC、肾功能、LFTs、ALP)、胸部、腹部和骨盆的骨扫描和CT。胆碱或PSMA PET/CT扫描用于进展性CRPC尚不清楚,而且很可能不对BCR或原发性疾病患者有益。与ARTA的PSA反应或进展相比,PSA闪烁、PSMA上调和不一致的结果已被文献报道。单用前列腺特异性抗原是不够可靠的来观察晚期前列腺癌的疾病活动的,因为内脏转移可能发生而PSA没有升高。相反,PCWG2建议将骨扫描和CT扫描、PSA测量和临床反应相结合,用于评估CRPC患者。2015年晚期前列腺癌共识会议(APCC)上的大多数专家建议,即使没有临床指征,至少每6个月进行一次骨扫描和CT扫描,每2至3个月定期复查和重复血液指标检查。这反映了已证实对OS有益的药物都具有潜在的毒性和相当大的成本,没有客观疗效的患者应该进行治疗改进。APCC的参与者强调,不应仅因PSA进展而停止此类治疗。相反,至少应满足三个标准中的两个(PSA进展、影像学进展和临床恶化)才能停止治疗。为了实验目的,更新后的PCWG3更加重视记录现有病变进展的重要性,并引入了“不再有益于临床”的概念,以强调进展的第一证据与终止或改变治疗的临床需要之间的区别。这些建议似乎也适用于实验以外的临床实践。

6.5.10 何时改变治疗方案

mCRPC治疗时间的改变在mCRPC中仍然是一个争论的问题,尽管对于有症状的进展性转移性疾病的男性来说,立即开始或改变治疗显然是明智的。虽然有效治疗方式的数量在增加,但仍然缺乏直接比较,评估可用药物序列的数据也缺乏。因此,目前尚不清楚如何选择合适的“二线”治疗。在缺乏其他数据的情况下,批准的临床实验被纳入于优先考虑治疗顺序。

ECOG表现状态(PS)被用来对患者进行分层。一般来说,PS为0-1的男性可能会耐受治疗,PS>2的男性则不太可能受益。然而,重要的是治疗决定要个性化,特别是当与疾病进展相关的症状影响到PS时。在这种情况下,对改善生命延长进行实验,以确定治疗是否能改善PS可能是合适的。在2017年圣加仑晚期前列腺癌共识会议之后发表的一篇总结论文中讨论了治疗顺序。

6.5.11 转移性CRPC的症状处理

去势抵抗的前列腺癌通常是一种消耗性的疾病,经常影响老年男性。多学科治疗需要泌尿科医生、医学肿瘤学家、放射肿瘤学家、护士、心理学家和社会工作者的共同参与。在考虑额外的全身治疗时,必须解决需要立即缓解的关键问题,包括疼痛、便秘、厌食、恶心、疲劳和抑郁的治疗。

6.5.11.1 骨转移常见并发症

大多数CRPC患者有痛苦的骨转移。外照射放射治疗是非常有效的,即使只是单次照射。当RT不可用时,可考虑单次注入第三代双膦酸盐。骨转移引起的常见并发症包括椎体塌陷或畸形、病理性骨折和脊髓压迫。骨水泥可以有效治疗疼痛性脊柱骨折,无论其来源如何,可明显改善疼痛和生活质量。重要的是提供标准的姑息性手术,这可以有效地治疗成骨细胞转移所导致的外科相关问题。突然出现的脊髓压迫是紧急情况,需要立即处理。必须及早认识到这一点,并教育患者认识到这些警告信号。一旦怀疑有骨髓压迫,必须给予大剂量皮质类固醇,并尽快进行核磁共振成像。同时开展包括神经外科或骨科医生的会诊,以讨论可能的减压治疗方案,然后是EBRT。若不多学科讨论,EBRT加或不加的全身治疗是紧急情况下的首选治疗方法。

6.5.12 预防骨骼相关事件

6.5.12.1 双磷酸盐

唑来膦酸已在mCRPC中进行评估,以减少骨骼相关事件(SRE)。这项研究是在除多西他赛外没有其它有效的抗癌治疗方式下进行的。有骨转移的CRPC的643名患者随机接受唑来膦酸、4或8 mg,每3周一次,连续15个月,或安慰剂。8mg剂量耐受性差,降至4mg,但没有显示出明显的益处。然而,在15个月和24个月的随访中,与安慰剂组相比,接受4mg唑来膦酸治疗的患者具有较少的SREs(44 vs.33%,p=0.021),尤其是较少的病理性骨折(13.1 vs.22.1%,p=0.015)。此外,唑来膦酸组第一次SRE的时间更长。在双膦酸盐的任何前瞻性实验中都没有发现生存益处。

6.5.12.2 RANK配体抑制剂

Denosumab是一种针对RANKL(核因子kappa-B配体受体激活剂)的全人单克隆抗体,RANKL是破骨细胞形成、功能和存活的关键介质。在M0-CRPC中,与安慰剂相比,denosumab与无骨转移生存率增加有关(中位获益:4.2个月,HR:0.85,p=0.028)。这种益处并没有转化为生存期的差异(分别为43.9个月和44.8个月),FDA和EMA都没有批准denosumab用于这种适应症。

在三期实验中,与唑来膦酸(n=951)相比,新诺昔单抗(n=950)对mCRPC患者的疗效和安全性进行了评估。Denosumab在延缓或预防SREs方面优于唑来膦酸,研究SRE(病理性骨折、放疗或骨外科手术或脊髓压迫)的首次时间分别为20.7个月和17.1个月(HR:0.82,p=0.008)。与唑来膦酸组相比,尿N-端肽和骨特异性碱性磷酸酶在脱氮组均显著降低(p<0.0001)。然而,这些发现与任何生存益处均无关,在最近对终点的事后重新评估中,denosumab在比较SREs和症状性骨骼事件时显示了相同的结果。

这些药物的潜在毒性(如颌骨坏死、低钙血症)必须始终牢记(M0-CRPC和mCRPC分别为5-8.2%)。患者在开始治疗前应进行牙科检查,因为颌骨坏死的风险会因多个风险因素而增加,包括外伤史、牙科手术史或牙科感染史。此外,随着关键实验的时间的延长(1年与2年的脱氮),颌骨骨坏死的风险在数量上增加,但与唑来膦酸相比,这在统计学上并不显著。根据EMA,低血钙是与用 denosumab 和唑来膦酸治疗所致相关。在开始治疗之前,必须通过摄入足够的钙和维生素D来纠正低钙血症。

在使用骨保护剂治疗期间,应确定并预防低钙血症(denosumab和唑来膦酸的严重低钙血症风险分别为8%和5%)。应在开始治疗的患者中测量血清钙,并在治疗期间进行监测,特别是在治疗的第一周和有低钙血症危险因素的患者或服用其他影响血清钙的药物的患者中。建议所有患者每日钙(>500mg)和维生素D(>400iu当量),除非是高钙血症。

6.5.13 去势抵抗性前列腺癌延长生命治疗的证据和指南摘要

证据概要

强度等级

当转移癌灶首次被发现时,mCRPC的一线治疗将受到正在进行的治疗方案的影响。

4

对于一线CRPC治疗的最有效药物(即内分泌治疗、化疗或镭-223),由于不存在有效的预测因素,因此不能给出明确的建议。

3

 

建议

强度等级

在诊断去势抵抗PCa(CRPC)之前,确保睾酮水平<50 ng/dL。

MDT为转移性CRPC(mCRPC)患者提供咨询、管理和治疗。

用延长生命的药物治疗mCRPC患者。根据患者的表现状态、症状、合并症、疾病的部位和程度、患者的偏好以及之前对激素敏感转移性PCa(HSPC)的治疗选择一线治疗(按字母顺序:阿比特龙、卡巴唑醇、多西紫杉醇、恩扎鲁胺,镭-223,sipuleucel-T)。

6.5.14 去势抗性前列腺癌细胞毒性治疗指南

建议
强度等级
为每3周接受75 mg/m2多西他赛细胞毒性治疗的mCRPC患者提供治疗。
为多西紫杉醇化疗后mCRPC和进展期患者提供进一步延长生命的治疗方案,包括阿比特龙、卡巴他赛、恩扎鲁胺和镭-223。
根据治疗前的表现状态、对先前治疗的反应、症状、合并症、疾病程度和患者偏好,进一步决定mCRPC的治疗。
向之前接受过多西紫杉醇治疗并在接受阿比特龙或恩扎鲁胺治疗后12个月内进展的患者提供卡巴他赛。

6.5.15 去势抵抗性疾病的支持性治疗指南

这些建议是对适当的全身治疗的补充。

建议

强度等级

为mCRPC和骨转移患者提供骨保护剂,以防止骨并发症。

监测血清钙,并提供钙和维生素D的补充时,给予双磷酸盐。

早期采用姑息性措施治疗疼痛性骨转移瘤,如外照射放疗和充分使用止痛药。

脊髓压迫患者立即开始使用大剂量皮质类固醇,并评估脊髓解压手术后的放射治疗。如果手术不合适,可单独提供放射治疗。

6.5.16 非转移性去势抵抗前列腺癌指南

推荐

强度等级

向M0 CRPC患者提供阿帕他胺、达鲁他胺或恩扎鲁胺,以延长转移时间(PSA-DT<10个月)。


(未完待续……)


原文链接:https://uroweb.org/guideline/prostate-cancer/


声明:本内容仅代表嘉宾观点,不代表学习联盟平台立场。本内容仅供医学药学专业人士阅读,不构成实际治疗建议。转载请后台联系授权,侵权必究!


编译:吴荣华(重庆市新桥医院泌尿外科中心
编辑:张越然
审核:郭涛




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