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【EAU2020】5α-还原酶抑制剂、毒蕈碱受体拮抗剂 | 男性LUTS指南(五)

作者: 学习联盟 05-15 09:22 收藏
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接上期


5.2.2. 5α-还原酶抑制剂

作用机制:雄激素对前列腺的作用是通过5α-还原酶将睾酮转化为双氢睾酮(DHT)来完成的。5α-还原酶有两种亚型:

  • 1型5α-还原酶:主要分布并作用于皮肤和肝。
  • 2型5α-还原酶:主要分布并作用于前列腺。

目前有两种5α-还原酶抑制剂(5-ARIs)用于临床:度他雄胺和非那雄胺。非那雄胺仅抑制2型5α-还原酶,度他雄胺对5α-还原酶两种亚型均有抑制作用。5-ARIs还诱导前列腺上皮细胞凋亡,在使用6-12个月后,前列腺缩小约50%,循环PSA水平下降约50%。长期治疗后,平均前列腺体积和PSA可能下降得更明显。持续使用非那雄胺和度他雄胺可使血清DHT浓度分别下降约70%和95%。非那雄胺和度他雄胺对前列腺DHT的降低程度相似(85-90%)。

疗效:治疗至少6个月后,观察到的临床效果与安慰剂相似。前列腺肥大导致LUTS的患者经过2-4年治疗,5-ARIs使IPSS下降约15-30%、前列腺体积缩小18-28%、Qmax升高1.5-2.0mL。一项间接比较和一项直接比较试验(持续12个月)表明,度他雄胺和非那雄胺对LUTS的疗效相同。症状的减轻程度取决于前列腺的初始大小。

对前列腺<40mL的患者,非那雄胺可能不会比安慰剂更有效,但是度他雄胺似乎可以降低IPSS、前列腺体积和AUR的风险,甚至也可以升高前列腺体积介于30-40mL患者的Qmax。一项长期试验显示,对前列腺体积>30mL且疾病进展风险增加的有症状患者,度他雄胺对LUTS的缓解作用至少与α1-阻滞剂坦索罗辛相同。与坦索罗辛相比,基线前列腺体积(或血清PSA水平)越大,度他雄胺对症状改善得越快越明显。

5-ARIs能降低AUR或需要手术的长期(>1年)风险,但α1-阻滞剂不能。PLESS研究显示,与安慰剂相比,非那雄胺在4年内使AUR的相对风险下降57%、手术需求的相对风险下降55%(二者的绝对风险分别下降4%和7%)。三项随访2年的随机试验汇总分析表明,对中度LUTS患者,非那雄胺使AUR的相对风险下降至57%、手术需求的相对风险下降至34%(二者绝对风险均下降2%)。度他雄胺也能降低AUR和BPH手术需求的风险,开放性试验已显示出了尿动力学参数的相关变化。此外,非那雄胺还能影响前列腺血管生成,进而减少经尿道前列腺手术的失血量。

耐受性和安全性:最常见的不良事件是性欲减退、勃起功能障碍(ED)和勃起次数减少、射精障碍如逆行射精、射精失败或精液量减少。1-2%的患者会出现乳房女性化(伴乳房或乳头压痛)。两项研究表明,尽管因果关系尚未被证实,但5-ARIs与高级别肿瘤的发病率相关。目前对5-ARIs,尤其是度他雄胺潜在的心血管副作用存在长期争议。在台湾和安大略的基于人群的研究并未发现使用5-ARIs与增加心血管副作用之间的关联。

现实考虑:对中-重度LUTS、大前列腺(>40ml)和/或PSA浓度升高的男性应考虑使用5-ARIs治疗。5-ARIs能降低AUR和需要手术的风险。由于5-ARIs起效缓慢,所以不适合短期使用。在进行PCa筛查时应考虑5-ARIs对PSA的影响。


证据摘要

证据级别

前列腺肥大导致LUTS的男性经过2-4年治疗,5-ARIs使IPSS下降约15-30%、前列腺体积缩小18-28%、Qmax升高1.5-2.0mL。

1b

5-ARIs能阻止疾病进展(降低AUR和需要手术的风险)。由于起效缓慢,因此仅适用于长期治疗(以年计)。

1a

5-ARIs最常见的不良反应与性功能有关,包括性欲减退、ED和勃起次数减少、射精障碍如逆行射精、射精失败或精液量减少。

1b


推荐

强度等级

将5-ARIs用于中-重度LUTS且疾病进展风险增加(如前列腺体积>40mL)的男性。

向患者告知5-ARIs的起效信息(需3-6个月)。


5.2.3. 毒蕈碱受体拮抗剂

作用机制:逼尿肌受副交感神经支配。乙酰胆碱作为副交感神经的主要神经递质,能够刺激平滑肌细胞上的毒蕈碱受体(M-胆碱受体)。毒蕈碱受体还存在于其他类型的细胞,如膀胱尿路上皮细胞和唾液腺上皮细胞。目前有5种毒蕈碱受体亚型(M1-M5)。其中M2和M3主要存在于逼尿肌,M2数量较多,但M3对膀胱收缩功能更重要。抗毒蕈碱作用也可通过其他类型的细胞,如膀胱尿路上皮细胞或中枢神经系统来诱导或调节。

下列毒蕈碱受体拮抗剂被批准用于治疗膀胱过度活动症(OAB)/储尿期症状:氢溴酸达非那新(darifenacin)、富马酸非索罗定(fesoterodine)、盐酸奥昔布宁(oxybutynin)、盐酸普罗维林(propiverine)、琥珀酸索利那新(solifenacin)、酒石酸托特罗定(tolterodine)和曲司氯铵(trospium chloride)。奥昔布宁透皮贴剂已接受临床试验评估。

疗效:既往认为男性LUTS是由前列腺病变导致,应使用前列腺特异性药物,所以抗毒蕈碱药物主要用于女性患者。但没有科学数据支持这一假设。一项针对OAB患者的开放性试验的亚组分析显示,对尿急、尿频或急迫性尿失禁(UUI)有影响的是年龄而不是性别。一项汇总分析显示,在改善24小时严重尿急和12周OAB-q 症状困扰评分方面,非索罗定8mg优于托特罗定4mg,尿潴留发生率约为2%。

对不伴膀胱出口梗阻的男性OAB患者,单用抗毒蕈碱药物的疗效已得到评估。多数研究仅持续了12周。关于OAB不伴BOO的男性和女性患者治疗结果的RCTs仅针对男性作了四项事后分析,托特罗定能显著减少急迫性尿失禁、日间或24小时尿频、因尿急而排尿,同时改善患者对治疗益处的认知。索利那新能显著改善患者对膀胱症状评分和OAB问卷平均评分的平均认知水平以及对膀胱问题的整体认知水平。非索罗定能减少尿频、尿急和急迫性尿失禁。一项关于托特罗定的开放性试验表明,与基线值相比,日间尿频、夜尿、UUI和IPSS在12-25周后得到显著改善。TIMES RCT显示,与安慰剂相比,单用托特罗定缓释剂能显著减少24小时急迫性尿失禁,但不能显著改善尿急、总IPSS和QoL评分。与其他三组相比,托特罗定缓释剂联合坦索罗辛组治疗受益的患者比例更高。

进一步研究表明,PSA水平<1.3ng/mL(前列腺更小)的男性患者可能从抗毒蕈碱药物中获益更多。另外两项研究表明,抗毒蕈碱药物对OAB合并BPO的男性患者有益。一项小型RCT表明,丙哌维林能改善尿频和尿急发作。

耐受性和安全性:药物试验表明,抗毒蕈碱药物的停药率与安慰剂相似,约为3-10%。药物相关不良事件包括口干(高达16%)、便秘(高达4%)、排尿困难(高达2%)、鼻咽炎(高达3%)和头晕(高达5%)。

无BOO的男性患者使用毒蕈碱受体阻滞剂后,PVR增加最少,与安慰剂相似。非索罗定8mg导致的PVR(+20.2mL)高于安慰剂(-0.6mL)和非索罗定4mg(+9.6mL)。无BOO的男性患者使用托特罗定后,尿潴留发生率与安慰剂相似(0-1.3% vs. 0-1.4%)。托特罗定导致无BOO的男性患者出现尿潴留的比例与安慰剂相似(0-1.3% vs. 0-1.4%)。使用非索罗定8mg出现症状的比例(5.9%)高于安慰剂和非索罗定4mg(均为0.8%)。症状通常出现在治疗后的前两周,主要影响66岁以上男性。

理论上讲,抗毒蕈碱药物可能会降低膀胱收缩力,因此可能会导致PVR或尿潴留。一项为期12周、纳入轻-中度BOO男性患者的安全性研究表明,托特罗定增加了PVR(49mL vs. 16mL),但没有增加AUR(两组均为3%)。膀胱收缩时膀胱容量越大,最大尿流率越高,膀胱收缩力指数下降,Qmax不变。该研究表明,对BOO男性患者短期使用抗毒蕈碱药物是安全的。

现实考虑:并非所有的抗毒蕈碱药物都在老年男性中进行了测试,并且尚无关于毒蕈碱受体拮抗剂对各年龄段男性LUTS患者长期疗效的研究。此外,现有研究仅针对基线PVR低的患者,因此应谨慎使用这类药物,并定期重新评估IPSS和PVR。如果治疗后排尿期LUTS加重或尿流变细,应停止用药。


证据摘要

证据级别

单用抗毒蕈碱药物能显著改善尿急、UUI和日间尿频。

2

抗毒蕈碱药物能导致PVR升高,但在基线PVR量<150mL的患者中,急性尿潴留罕见。

2


推荐

强度等级

将毒蕈碱受体拮抗剂用于中-重度LUTS且储尿期症状为主的男性。

不要将抗毒蕈碱药物用于排尿后残余尿量>150mL的男性。


(未完待续……)


原文链接:https://uroweb.org/guideline/treatment-of-non-neurogenic-male-luts/


译者简介


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王冬,泌尿外科主治医师,科普专栏写手,#UroSoMe践行者。现就职于陕西中医药大学附属医院。

近3年参与省级课题2项,发表学术论文7篇,其中以第一作者在中华系列杂志发文3篇。2019年度在社交媒体撰写科普类或专业类文章10余篇,单篇最高UV量2万余次。

声明:本内容仅代表嘉宾观点,不代表学习联盟平台立场。本内容仅供医学药学专业人士阅读,不构成实际治疗建议。转载请后台联系授权,侵权必究!


编译:王冬(陕西中医药大学附属医院)
编辑:榭小仙
审核:郭涛






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