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【EAU2020】PDE5抑制剂、植物疗法、β-3激动剂 | 男性LUTS指南(六)

作者: 学习联盟 05-16 09:31 收藏
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5.2.4. 磷酸二酯酶5抑制剂

作用机制:磷酸二酯酶5抑制剂(PDE5Is)通过增加细胞内环磷酸鸟苷来降低逼尿肌、前列腺和尿道的平滑肌张力。一氧化氮和PDE5Is可能还改变了脊髓的反射通路以及尿道、前列腺或膀胱的神经传递。此外,PDE5Is的慢性作用似乎增加了LUT的血液灌注和氧合。PDE5Is还能减轻前列腺和膀胱的慢性炎症。但PDE5Is对LUTS的确切机制尚不清楚。

虽然已经针对男性LUTS患者进行了几种选择性PDE5Is口服剂型的临床试验,但只有他达拉非(每日5mg)获准用于治疗男性LUTS。

疗效:多个RCTs表明,PDE5Is能降低IPSS、缓解储尿期和排尿期LUTS、改善QoL。但在大多数试验中,与安慰剂组相比,Qmax并无显著差异。

最近一项纳入16项随机试验的Cochrane评价将PDE5Is对男性LUTS的效果与安慰剂和其他标准治疗药物(如α1-阻滞剂和5-ARIs)作了比较。与安慰剂相比,PDE5Is使IPSS轻度下降(平均差(MD)下降1.89,95%CI 下降2.27-1.50)。PDE5Is与α1-阻滞剂对IPSS的影响没有差异。早期的和最近的荟萃分析显示,PDE5Is能改善IPSS和IIEF评分,但不能改善Qmax。

他达拉非5mg能使IPSS下降22-37%,在治疗开始后的一周内即可获得改善。使用他达拉非后,60%的男性患者IPSS在一周内减少3分甚至更多,80%的男性患者IPSS在四周内得到改善。最大的一项开放性试验持续时间为52周。对4项RCT汇总数据的亚组分析显示,无论基线严重程度、年龄、先前是否使用α-受体阻滞剂或PDE5Is、总睾丸激素水平或预测的前列腺体积如何,LUTS均显著减轻。最近对4项RCR汇总数据的事后分析显示,他达拉非对患有心血管危险因素/合并症的男性患者同样有效,但不包括接受一种以上降压药的患者。使用利尿剂可能会使患者认为治疗无效。对45岁以上LUTS/BPH合并ED的男性患者,他达拉非均能改善上述症状。

对4项安慰剂对照临床研究的综合数据分析显示,总IPSS的改善主要归因于IIEF-EF改善所带来的直接(92.5%,p<0.001)和间接(7.5%,p<0.32)治疗效果。另一项分析显示,Qmax略有升高,但PVR未受影响。对RCTs的综合分析显示,使用他达拉非12周,在改善75岁以上男性患者IPSS方面不优于安慰剂(研究之间的效果不同),但在改善75岁以下男性患者IPSS方面优于安慰剂。一项纳入71例患者的开放性尿动力学研究显示,排尿期和储尿期症状均改善,BOO指数改善(从61.3下降至47.1;p<0.001),38例患者中有15例(38%)DO缓解,尿流率从7.1mL/s升高至9.1mL/s(p<0.001),平均IPSS从18.2下降至13.4。

亦有对PDE5Is与α-阻滞剂合用的研究。对5项RCTs(2项使用他达拉非20mg,2项使用西地拉非25mg,1项使用伐地那非20mg)的荟萃分析显示,与单用α-阻滞剂相比,联合用药能显著改善IPSS(-1.8)、IIEF评分(+3.6)和Qmax(+1.5m/s)。一项Cochrane评价也取得了相似的发现。一项持续26周的安慰剂对照RCT评估了他达拉非5mg与非那雄胺5mg合用的作用,他达拉非与非那雄胺合用能在早期改善尿路症状(4、12、26周后,p<0.022)、显著改善储尿期和排尿期症状以及QoL。然而,目前只有他达拉非5mg获准用于治疗LUTS,有关PDE5Is与其他LUTS药物合用的数据还在研究中。

耐受性和安全性:与安慰剂相比,他达拉非对男性LUTS患者的不良反应包括:潮红、胃食管反流、头痛、消化不良、背痛和鼻塞。汇总数据分析表明,因不良反应导致的停药率为2.0%,并与年龄、LUTS严重程度、睾酮水平和前列腺体积无关。

PDE5Is禁用于使用硝酸盐、钾通道开放剂尼可地尔、α1-阻滞剂多沙唑嗪和特拉唑嗪的患者,也不能用于不稳定型心绞痛、近期有心梗(<3个月)或中风(<6个月)病史、心功能不全(纽约心脏协会分级>2级)、低血压、血压控制不佳、严重肝肾功能不全、因使用PDE5Is出现过缺血性视神经病变并突发失明的患者。

现实考虑:目前为止,只有他达拉非(5mg,1次/日)被批准用于治疗伴或不伴ED的男性LUTS患者。荟萃回归分析表明,低体重指数、重度LUTS的年轻男性患者受益于PDE5Is。关于他达拉在男性LUTS患者中的长期经验仅限于一项随访1年的试验,因此无法得出一年以后药物疗效和耐受性的结论。目前药物是否能缩小前列腺的数据有限,并且没有药物对疾病进展影响的数据。


证据摘要

证据级别

PDE5Is能改善IPSS和IIEF评分,但对Qmax没有影响。

1a

使用他达拉非后,59.8%的男性IPSS在一周内减少3分甚至更多,79.3%的男性IPSS在四周内得到改善。

1b


推荐

强度等级

将PDE5Is用于伴或不伴勃起功能障碍的中-重度LUTS男性。


5.2.5. 植物提取物-植物疗法

潜在作用机制:植物药由根、种子、花粉、树皮或果实制成,分为单一制剂(由单一植物制成)和混合制剂(由两种或两种以上植物制成)。

可能的相关化合物包括植物甾醇、β-谷固醇、脂肪酸和凝集素。植物提取物在体外具有抗炎、抗雄激素和雌激素作用,能减少性激素结合球蛋白,抑制芳香化酶、脂氧合酶、生长因子刺激的前列腺细胞增殖、α-肾上腺素受体、5α-还原酶、毒蕈碱胆碱受体、二氢吡啶受体和香草酸受体,以及中和自由基。这些化合物在体内的作用尚不确定,并且植物提取物的确切作用机制仍不清楚。

疗效:不同厂家生产的同一植物提取物不一定具有相同的生物学和临床作用。因此,某一品牌的效果不能外推到其他品牌。此外,同一生产商的不同批次产品可能含有不同的活性成分。对现有提取技术及其对可用成分/生物学活性影响的回顾表明,由于不同制剂的药代动力学特性可能有很大差异,所以在比较不同的临床试验结果时,必须严格依据相同的经过验证的提取技术和/或活性化合物含量。

异质性和有限的监管框架是植物制剂的现状。欧洲药品管理局(EMA)建立了植物药产品委员会(HMPC)。欧盟草药专论包含HMPC对草本物质及其药用制剂安全性和疗效的科学观点。HMPC评估所有可用信息,包括非临床和临床数据,同时还记录欧盟的长期使用情况和经验。欧盟专论分为两部分:a)公认的用途(上市许可):一种药物的有效成分已使用十年以上,其有效性和安全性已得到良好的确定(包括对相关文献的审查);B)传统用途(简化注册):草药产品不符合上市许可要求的,但根据长期使用和经验有足够的安全数据和似是而非的疗效。表1列出了可用的欧盟草药产品专论。

表1:欧盟草药产品专论

草本物质

HPMC评估

HMPC适应证

专著日期

锯叶棕的果实,

萃取溶剂:乙烷

公认的用途

治疗BPH症状

14/01/2016

锯叶棕的果实,

萃取溶剂:乙醇

传统用途

与BPH相关的LUTS

14/01/2016

南瓜的种子,

专著定义的制备方法

传统用途

与BPH或OAB相关的LUTS

25/03/2013

非洲臀果木的树皮,

专著定义的制备方法

传统用途

与BPH相关的LUTS

01/09/2017

异株荨麻、欧荨麻及其杂交种的根,

专著定义的制备方法

传统用途

与BPH相关的LUTS

05/11/2012

柳叶菜和/或小花柳叶菜的全草,

专著定义的制备方法

传统用途

与BPH相关的LUTS

13/01/2016


5.2.6. β-3激动剂

作用机制:逼尿肌平滑肌细胞中的β受体主要为β-3肾上腺素受体,这些受体能诱导逼尿肌松弛。但尚未完全阐明β-3激动剂的作用模式。

疗效:米拉贝隆50mg是首个用于临床的β-3激动剂,已获准用于治疗成人OAB。在欧洲、澳大利亚、北美和日本进行的RCTs已对米拉贝隆作了广泛评估。米拉贝隆在治疗OAB症状方面表现出显著疗效,包括尿频、尿急、UUI以及患者对治疗益处的认知。上述研究主要针对女性人群。对纳入10248例患者(27%为男性)的8项RCTs的荟萃分析发现,与安慰剂和托特罗定相比,米拉贝隆能减少尿频、尿急和UUI,同时改善排尿量,在统计学上显著改善夜尿。

通过尿动力学确定男性OAB患者的LUTS是否由BPO导致,米拉贝隆每日25mg均能增加满意度和改善QoL,但有效问卷(IPSS和OAB-SS)发现症状的改善仅存在于非梗阻性患者。一项以女性人群为主的研究评估了米拉贝隆对使用抗毒蕈碱药物后仍有尿失禁的OAB患者的作用。一项纳入男性比例较高(约占1/3)的亚洲研究显示,米拉贝隆在减少尿频方面优于安慰剂,但没有按性别分别报告结果。

一项纳入1000例患者(大约30%为男性)的研究表明,米拉贝隆25/50mg联合索利那新5/10mg在统计学上能显著改善患者预后和健康相关QoL,但没有区分对男性和女性的影响。另一项纳入男性人数占28%的研究显示,无论是否有尿失禁,米拉贝隆能均显著改善患者对症状和QoL的认知。一项男性比例很少的IV期研究报告了对使用索利那新后仍有尿急的患者加用米拉贝隆。

一项RCT将米拉贝隆用于使用坦索罗辛每日0.2mg仍有OAB症状的患者,与单用坦索罗辛相比,联合用药能更好地改善OAB症状评分、IPSS(尿急、日间尿频、储尿期症状评分)以及QoL。一项纳入50例老年男性患者的前瞻性分析表明,米拉贝隆联合用药对单用α1-阻滞剂不能控制的持续性LUTS和OAB有效,并且对排尿功能没有负面影响。

一项RCT分别将米拉贝隆50mg和非索罗定4mg与西洛多辛合用于有持续性OAB症状的LUTS患者,并评估两组的疗效。用药3个月,在改善OAB症状评分-总分(-2.8 vs. 1.5,p=0.004)、IPSS-QoL(-1.5 vs. -1.1,p=0.04)、OAB症状评分-尿急评分(-1.5 vs. -0.9,p=0.008)方面,非索罗定联合用药比米拉贝隆联合用药效果更好。在缓解逼尿肌活动过度方面,非索罗定联合用药的效果也更好(52.6% vs. 28.9%,p=0.03)。

耐受性和安全性:米拉贝隆最常见的治疗相关不良事件为高血压、尿路感染、头痛和鼻咽炎。米拉贝隆禁用于未控制的重度高血压患者(收缩压>180mmHg或舒张压>110mmHg或两者兼有)。应在治疗前和治疗期间监测血压。13项纳入13396例患者(25%为男性)的临床研究表明,与安慰剂相比,使用抗毒蕈碱药物或米拉贝隆治疗OAB与高血压或心血管事件风险增加无关。多项RCTs显示,米拉贝隆组口干和便秘患者的比例明显低于其他OAB药物组和作为活性对照的托特罗定组。BOO合并OAB男性患者的尿动力学参数表明,与安慰剂相比,米拉贝隆对Qmax、逼尿肌压力和膀胱收缩指数没有负面影响。使用米拉贝隆时,PVR总体变化很小。

一项小规模前瞻性研究(主要针对男性)显示,米拉贝隆25mg对80岁以上且有多种合并症的患者是安全的。对三项分别持续12周的试验和一项持续1年的试验汇总分析表明,对年龄>65岁的患者,米拉贝隆的耐受性优于抗毒蕈碱药物。一项纳入3527例患者(23%为男性)为期18周的研究表明,联合用药组(索利那新5mg+米拉贝隆25mg)的不良事件发生率(40%)高于单用米拉贝隆25mg组(32%)。联合用药组的尿潴留发生率低(<1%),但稍高于单一用药组和安慰剂组。与单用索利那新5mg组、单用米拉贝隆组和安慰剂组相比,联合用药组的PVR量略有增加。索利那新5mg+米拉贝隆25mg组和索利那新5mg+米拉贝隆50mg组对疗效的提高与累加效应一致。

对21996例(30%为男性)患者持续性和依从性的回顾性分析表明,米拉贝隆的中位停药时间(169天)显著长于托特罗定(56天)和其他抗毒蕈碱药物(30-78天)(p<0.0001)。男女之间没有统计学差异。联合用药12个月的安全性数据有待SYNERGY试验。

现实考虑:目前尚无关于米拉贝隆对各年龄段男性LUTS患者疗效和安全性的长期研究。将米拉贝隆与其他药物合用于男性LUTS尚在研究中。在已使用坦索罗辛或米拉贝隆的情况下,添加其中另一种药物后,药代动力学相互作用不会引起安全性方面的临床变化。现有米拉贝隆联合抗毒蕈碱药物对OAB患者作用的研究主要针对女性,还需要进一步研究。


证据摘要

证据级别

米拉贝隆能改善OAB症状,包括尿频、尿急和UUI。

2

患者使用米拉贝隆的保持治疗时间比使用抗毒蕈碱药物的更长。

3


推荐

强度等级

将β-3激动剂用于中-重度LUTS且储尿期症状为主的男性。


(未完待续……)


原文链接:https://uroweb.org/guideline/treatment-of-non-neurogenic-male-luts/

译者简介

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王冬,泌尿外科主治医师,科普专栏写手,#UroSoMe践行者。现就职于陕西中医药大学附属医院。

近3年参与省级课题2项,发表学术论文7篇,其中以第一作者在中华系列杂志发文3篇。2019年度在社交媒体撰写科普类或专业类文章10余篇,单篇最高UV量2万余次。


声明:本内容仅代表嘉宾观点,不代表学习联盟平台立场。本内容仅供医学药学专业人士阅读,不构成实际治疗建议。转载请后台联系授权,侵权必究!


编译:王冬(陕西中医药大学附属医院)
编辑:榭小仙
审核:郭涛




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