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【EAU2020】疾病管理|睾丸癌(四)

作者: 学习联盟 06-22 16:05 收藏
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7.  疾病管理

化疗由于其化疗敏感性,尤其是基于顺铂的疗法,在睾丸癌中具有出色的治愈率。仔细的诊断分期、基于多学科方法充分的早期治疗、严格的随访和适当的挽救疗法对于成功的结果至关重要。虽然早期阶段可以在非专科中心成功治疗,但复发率高于专科中心。在临床试验中,预后不良的患者,总体存活率(OS)与参与中心治疗的患者数量有关(如果招募的患者小于5名,则情况更糟)。因此,强烈建议在患者多的专科中心进行治疗。为睾丸癌患者建立第二诊疗所,同时与专科中心合作,亦可能有助于预防过度治疗及治疗不足。 

在组织病理学确诊前开始治疗

在危及生命的播散性疾病的情况下,应立即开始化疗,特别是当临床表现强烈支持睾丸癌和/或肿瘤标记增加时。在这种情况下,可以将睾丸切除术推迟到临床稳定或随后联合切除残留病灶。

7.1 I期生殖细胞瘤

7.1.1原位生殖细胞肿瘤(GCNIS)

如果确诊为GCNIS,如果是单独的睾丸,应进行局部放射治疗(18-20 Gy ,分数为2Gy)。孤立睾丸的睾丸放射治疗会导致不育,并增加睾丸间质细胞功能不全的长期风险。希望生育孩子的可育病人可能会推迟放射治疗,并定期接受常规睾丸超声检查。化疗效果明显较差,治愈率取决于剂量。

如果诊断为GCNIS并且对侧睾丸健康,因为五年内发展为睾丸癌的风险为50% ,可以选择睾丸切除术或密切观察。

7.1.2精原细胞瘤临床分期

尽管采用了现代分期程序,仍约有15%的临床I期精原细胞瘤患者通常在腹膜后腔中具有潜在转移性疾病,转移病灶仅在睾丸切除术后复发。 

有关辅助治疗的决定应始终基于与患者的深入讨论,同时考虑到所述的优缺点,以及患者的个体情况。

7.1.2.1监测

在过去的十年中,进行了几项前瞻性非随机监测研究。此前来自四项研究的分析显示,精确计算五年无复发率约为82.3%。最大的系列(> 1500例患者)报告非选择性患者总体复发率约16.8%。五年内条件性的复发风险约为12.2%-20.3%,大多数复发发生在前两年的腹膜后淋巴结中。

具有低风险特征(包括肿瘤大小<4cm,无睾丸间质浸润)的患者的复发率很低,仅为6%。相反,其他人报告说肿瘤<3 cm的五年复发率约为12.2%。

对于临床I期精原细胞瘤患者,由专科中心进行监测并报告的癌症特异性存活率(CSS)超过95%。监测的主要局限性是需要更深入的后续随访工作,尤其是对腹膜后淋巴结进行反复影像学检查。

7.1.2.2辅助化疗

医学研究委员会(MRC)和欧洲癌症研究与治疗组织(EORTC)联合进行的一项试验,单周期卡铂辅助化疗(浓度-时间曲线下面积 AUC=7)与辅助性放疗相比,在肿瘤复发率、复发时间及平均随访4年的存活率方面没有显著差异。因此,在临床I期精原细胞瘤中,使用一疗程AUC=7剂量的辅助卡铂疗法可以替代放疗或监测。对卡铂辅助治疗后复发患者的回顾性数据显示,这些患者似乎比那些主动监测的患者复发晚。据报告,复发中位时间是19个月,15%发生在辅助治疗后三年。接受卡铂辅助治疗后复发的大多数患者可以通过适合其疾病阶段的基于顺铂的标准化疗方案成功治疗。

7.1.2.3辅助放疗

精原细胞瘤是对放射线极为敏感的肿瘤。总剂量为20-24Gy的辅助主动脉旁(PA)区域或同侧PA和同侧野(PA和同侧结)放疗将复发率降低至1-3%。膈上淋巴结辅助照射未见显示。

关于辐射剂量,一项大的MRC随机对照研究显示临床I期精原细胞瘤的20 Gy相对于30 Gy PA放射在复发率方面具有非劣效性。严重辐射诱发的长期辐射毒性发生率低于2%。在大约5%的中度急性胃肠道毒性患者中,大约60%观察到了中度的慢性胃肠道(GI)副作用。辅助放疗的主要问题是放疗引起的继发性非生殖细胞恶性肿瘤的长期风险增加。

辅助放疗期间应考虑屏蔽阴囊,以防止对侧睾丸出现散在的放射毒性。

7.1.2.4风险等级治疗

根据睾丸肿瘤大小> 4厘米和睾丸间质浸润,临床I期精原细胞瘤患者根治性睾丸切除术术后复发可分为低风险组和高风险组。有和没有这两个危险因素的患者复发率分别为32%和6%。这些风险因素是在回顾性试验分析的基础上引入的,然后在随后的前瞻性研究中得到确认。基于这些风险因素的两项前瞻性试验证明了采用风险等级方法的可行性。在西班牙的一项研究中,有227名男性,对没有或有一个危险因素的患者进行监测,而同时存在两种危险因素的组接受了卡铂AUC=7的两个疗程辅助化疗。虽然中位随访时间相对较短(34个月),但辅助治疗的复发率为1.4%。

一项SWENOTECA试验包括897名患者。对没有或仅有一种危险因素的患者进行监测,同时对两种危险因素的患者进行一疗程卡铂(AUC=7)治疗。关于辅助治疗的最终决定是由个别患者做出的。在5.6年的中位随访中,无危险因素患者复发率为4%,而辅助卡铂治疗复发率为2.2%。总体而言,当存在一个或两个危险因素时,接受检测的患者中约15.5%复发,而接受辅助卡铂治疗者约9.3%复发。接受辅助治疗的患者中约33%的患者复发是发生在睾丸切除术3年以上,3%超过5年。

由于在西班牙的研究中样本含量小,随访有限,很难与两疗程的辅助卡铂治疗进行比较,但是由于同时存在两种危险因素的肿瘤患者的风险降低60%,一疗程的辅助卡铂治疗的疗效似乎相当低。一项目前正在招募的SWENOTECA ABC试验将一疗程辅助卡铂治疗与一疗程的辅助顺铂、依托泊苷、博来霉素的疗效进行了比较。

7.1.2.5 I期精原细胞瘤治疗指南

推荐

强度等级

充分告知患者所有可用的治疗方案,包括睾丸切除术后的监测或辅助治疗以及特定治疗的复发率以及急性和长期副作用。

如果有可用的设施且患者依从,应提供监测作为管理选项

如果考虑使用卡铂进行化疗,则在曲线7下的区域提供一个疗程

不要对复发风险极低(无危险因素)的患者进行辅助治疗

不要常规进行辅助放疗。其仅适用于不适合监测且有化疗禁忌症的特定患者


7.1.3  临床I期非精原细胞瘤(NSGCT)的治疗

根据风险因素分析,临床I期的NSGCT患者中高达50%存在潜在转移灶,且将在监测期间复发。这就提出了辅助化疗问题,应在与每位患者讨论选择方案的优缺点以及他们各自的情况和关注的基础上考虑进行辅助化疗。

7.1.3.1  监测

随着临床分期和随访方法的改进,以及基于顺铂化疗和化疗后手术的有效抢救治疗的可用性,导致了研究临床I期NSGCT患者仅在睾丸切除术后进行密切监测。总体而言,接受根治性睾丸切除术的临床I期NSGCT患者,14-48%在两年内复发。最大的监测报告显示,临床I期NSGCT累积复发风险约有30%(高风险和低风险临床I期NSGCT的五年条件性复发风险分别为42.4%和17.3%) ,其中,92%在术后两年内复发。大约35%的患者在复发时血清肿瘤标记物水平正常,60%的复发发生在腹膜后(腹膜后淋巴结转移)。尽管进行了严格的随访,但仍有11%的复发患者出现大量转移复发疾病。

与腹膜后淋巴结清扫术(RPLND)分期的一系列患者相比,监测研究报告的复发率略低,可能与选择偏倚排除高危患者,或者在监测重新成像前非常早期标记复发有关。基于总体的CSS 数据,严格的监控可以安全提供给非风险分层CSI患者,只要他们符合条件并了解预期的复发率和抢救治疗方法。

(以上内容由北省人民医院刘良编译


7.1.3.2 辅助化疗
自1996年MRC试验评估并报道了2周期BEP辅助化疗方案的疗效后,对于高危患者(淋巴结浸润 LVI)推荐行2周期的BEP方案。这些实验中共纳入近200名患者,中位随访时间为7.9年,肿瘤复发率仅为2.7%,长期毒副作用较少。基于顺铂的2周期辅助化疗似乎对生育力和性功能没有产生不利影响。
近来,1个周期BEP的辅助化疗也能有效降低肿瘤复发率(2-3%)。从2周期辅助化疗方案缩减为1个周期能明显提高辅助化疗的风险收益比(risk-benefit ratio)鉴于癌症特异性生存率(CSS rates)相等,在能够提供挽救治疗的大型前瞻性实验中现在推荐1个周期BEP辅助化疗方案。辅助化疗的超长期副作用(>20年),尤其在心血管方面的副作用尚未完全确定,在决定化疗方案时应予以考虑。
7.1.3.3 腹膜后淋巴结清扫术(RPLND)
考虑到复发病例中肿瘤特异性生存率高,如果选择辅助化疗,复发率低,RPLND的作用已经减弱。
一项随机的III期实验比较了1周期的BEP辅助化疗和RPLND,两年无复发生存率分别为99.5%和91%。与1周期BEP辅助化疗相比,手术后肿瘤复发的危险比(hazard ratio, HR)为8。两种方式在生活质量(QoL)方面并无临床差异。
多中心实验报道保留神经的RPLND术后复发率和并发症发生率较高。这就意味着,当需要或选择RPLND时,应由有经验的外科医生在专科诊疗中心进行。
RPLND没有发现腹膜后转移(病理分期I,PS1),大约10%的患者会出现远处复发转移,但是最近的一些报道pN+病例和复发率更低。RPLND证实为病理分期II(PS2),大约18-30%的患者发现腹膜后淋巴结转移。在未接受辅助化疗的活动性恶性肿瘤患者中,大约31%的患者会复发。
淋巴结浸润(LVI)、胚胎癌占优势、pT分级和受累淋巴结节的外部扩散都与未进行辅助化疗的PS2疾病复发风险增加有关。然而,临床实践中尚未明确定义这些参数的使用。
由于对CECT的需求减少,RPLND后的随访要求和成本低于监测。腹腔镜或机器人辅助的RPLND似乎是可行的,但应由经验丰富的外科医师进行。
7.1.3.4 危险导向性治疗
危险导向性治疗是临床分期I期的非精原细胞瘤(CS1 NSGCT)患者施行积极监测的替代选择。根据是否有LVI的存在进行危险分层。如果采取了危险导向性治疗,则LVI患者应接受BEP辅助化疗,而无LVI的患者建议进行积极监测。一项基于社区的前瞻性研究对490名接受1个周期BEP辅助化疗的患者进行研究,结果显示LVI+患者的五年复发率分别为3.2%和LVI-患者的1.6%。中位随访8.1年后,总体人群(LVI+/LVI-)、LVI+和LVI-的复发率分别为2.3%,3.4%和1.3%。表明了辅助化疗可预防超过90%的复发,而且重要的是,随访3.3年后并没有出现肿瘤复发。
然而,应当警惕辅助化疗后可能引起腹膜后畸胎瘤。
比较监测、RPLND和化疗的经济学分析显示,报道不同,结果也不相同。这可能是由于随访方案的强度和费用不同。低频随访CT(一种已被证实对非精原细胞瘤CS1有效的监测策略),可以大大降低随访费用。
7.1.3.5 畸胎瘤伴体细胞型恶性肿瘤
一项多中心的研究回顾性分析畸胎瘤伴体细胞型恶性肿瘤(TSTM)患者资料,临床分期Ⅰ期和TSTM患者的5年生存期比GCTⅠ期患者减少约10%。此外,接受RPLND的Ⅰ期患者中,被证实TSTM淋巴结转移(病理分期II,PSII)的比例高于预期(37.5%)。尽管研究存在局限性,但有力证明了接受RPLND临床I期患者睾丸内可诊断为TSTM。
7.1.3.6 临床Ⅰ期非精原生殖细胞瘤治疗指南

推荐

强度

充分告知1期NSGCT患者睾丸切除术后所有治疗方案(监测、辅助化疗和RPLND),以及治疗特异性复发率和急性、长期治疗副作用。

针对1期NSGCT患者,根据有无淋巴血管侵犯选择积极监测或风险导向治疗(见下文)。

如果患者不接受或不能很好执行监测,则提供一个疗程的顺铂、依托泊苷、博莱霉素作为辅助治疗方案。因为在复发率方面,此治疗方案已被证明优于RPLND。


7.1.3.7 根据有无血管侵犯的临床Ⅰ期非精原生殖细胞瘤的风险导向治疗

推荐

强度

IA期(病理分期T1,无血管侵犯):低危

如果病人愿意并且能够服从,提供监测。

对于不愿意(或不适合)接受监测的低风险患者,给予顺铂、依托泊苷、博莱霉素(BEP)一个疗程的辅助化疗。

IB期(病理分期 T2-T4):高危

提供一个疗程的BEP的化疗,或监测,并与患者说明各自优缺点。

对不愿意接受辅助化疗的患者进行监测。

仅对有辅助化疗禁忌症且不愿意接受监测的患者行保留神经的腹膜后淋巴结清扫术(RPLND)

男性畸胎瘤伴体细胞型恶性肿瘤患者行RPLND。


图1:临床I期非精原睾丸癌NSGCT患者的风险导向性治疗

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*与患者讲明所有治疗方案,取得患者及其家属的知情同意

BEP=顺铂,依托泊苷,博来霉素;CS=临床分期;IGCCCG =国际生殖细胞癌合作组织;NS=保留神经;RLNPD =腹膜后淋巴结清扫;VIP=依托泊苷,顺铂,异环磷酰胺。


7.2 转移性生殖细胞肿瘤(GCTs) 
转移性GCTs一线治疗方案取决于:
· 原发性肿瘤的病理结果;
· IGCCCG定义的预后分组(表4.3);
· “预后差”患者化疗的第一个周期内标志物下降。
针对复发患者,已经制定了一个预后评分,包括一线治疗的反应,可用于评估挽救性化疗后的患者预后。 
7.2.1 CS1S伴持续升高的肿瘤标志物 
基于预期半衰期,在AFP和hCG未降至参考范围前,应密切监测血清AFP和hCG。I期生殖细胞肿瘤患者行睾丸切除术后LDH持续升高的临床意义尚不清楚。如果睾丸切除术后AFP或hCG增加或未能降至正常水平,必须对对侧睾丸行超声检查。 
有些患者可能有持续稍高水平但稳定的AFP或hCG,但只对睾丸切除术后瘤标升高的患者多次行影像学检查,检查部位包括腹部以外的部位,以便检测和确定转移部位,并单独制定治疗方案。 
CS1S NSGT治疗应与其他预后良好的转移性非精原细胞瘤(IIA/B期)相同。有报道称,5年和10年的无病生存率分别为87%和85%。 
7.2.2 转移性疾病(IIA/B期) 
7.2.2.1 转移性IIA/B期精元细胞瘤 

腹膜后淋巴结肿大<2cm且瘤标正常的患者,治疗比较困难。这些肿大淋巴结可能是良性的,也可能是转移性病灶。在这种情况下,建议观察6-8周并再行影像学检查。只有根据活检、淋巴结增大/数目增多或瘤标升高等情况下,考虑淋巴结为转移性病灶,再开始治疗。 

IIA/B期精原细胞瘤的标准治疗方案是放疗,报道称复发率为9-24%。从长期发病率来看,放疗后心血管事件的发生和再次二次肿瘤的风险引起了人们的关注。一项随访19年的研究显示精原细胞瘤全因死亡率是肿瘤特异死亡率的7倍。 

大多数报告包括目标体积更大和剂量更高的受照患者,尽管最近放射治疗领域更为局限的放疗报告了相似的复发率。IIA期和IIB期推荐的辐射剂量分别为30Gy和36Gy,标准放射野为PA和同侧髂结节。在IIB期,外侧边界应包括转移淋巴结周围边缘1.0-1.5cm。这项技术在IIA期和IIB期的无复发生存率分别为92%和90%。IIA剂量减少至27Gy与11%的复发率相关。 

目前,对于IIA/B期患者,化疗是首选的放疗替代方案。如果存在博来霉素禁忌症或老年患者,治疗方案为3周期的BEP或4周期的依托泊苷和顺铂(EP)。目前尚无比较放化疗疗效的随机研究。最近一项meta分析纳入了13项高质量的研究,比较了IIA/IIB期患者放疗和化疗的疗效和毒性,结果显示,放疗和化疗在这两个阶段的疗效相似,IIB期精原细胞瘤化疗的疗效(HR:2.17)无显著提高趋势。急性毒性只发生于化疗后,而长期毒性在放疗后更为常见,主要包括放射区域的肠毒性和继发性癌症。 

对于淋巴结转移性疾病,单药卡铂因为有失败或复发的风险,不能替代标准的EP或BEP化疗。 

具体的试验(例如包括RPLND或相关的区域照射联合卡铂单疗程化疗)正在探讨与标准的放疗或化疗方案(三个周期的BEP)相比,具有潜在低毒性的治疗方案的作用。


图2 精原细胞瘤临床分期ⅡA、B期治疗选择

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BEP=顺铂,依托泊苷,博莱霉素;EP=依托泊苷,顺铂。


7.2.2.2 ⅡA/B期非精原细胞瘤

人们普遍认为,对于晚期NSGCT,除IIA/B期,初始治疗应为化疗。NSGCT由青春期后畸胎瘤组成,肿瘤标记物不升高,可行RPLND治疗。最近的一个大型回顾性研究报道了在I期非精原细胞瘤监测后复发为二期的纳入患者中,单用RPLND治疗可以达到73%的长期缓解率。 
对于“模棱两可”的淋巴结疾病(即小于2厘米,非结节状)和6周后重新评估的瘤标正常的患者,可考虑进行初步监测。可以进一步观察到病灶缩小的病变。如果病灶增大时瘤标AFP或β-hCG没有相应增加,应考虑畸胎瘤。在这种情况下,首选方案时由经验丰富的外科医生行保留神经的RPLND。 
根据转移性疾病患者的治疗算法和IGCCCG风险组(见第7.2.3节),病灶增大和瘤标AFP或β-hCG同时增加的患者需要进行初次化疗。 
当瘤标阴性的IIA/B期患者在最初诊断后两年或更长时间考虑复发,建议CT或US引导下活检以明确GCT复发。RPLND可能是另一种选择。在这种情况下,关于PET扫描的公开数据不足以提供建议。 
原发性化疗和原发性保留神经的RPLND在肿瘤预后方面相当,但早期和长期的副作用和毒作用是不同的,可在充分告知患者并允许患者参与选择治疗方案。在RPLND、PS-IIA或B治疗后,可随访或接受2周期的BEP治疗。两种方法的治愈率将接近98%。

 

图3 非精原细胞瘤ⅡA期的治疗选择

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BEP=顺铂、依托泊苷、博莱霉素;NS=神经保留;RPLND=腹膜后淋巴结清扫;PS=病理分期;PD=疾病进展;NC=无变化。



(未完待续……)


原文链接:https://uroweb.org/guideline/testicular-cancer /

译者简介

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白洋洋,男,硕士研究生,泌尿外科住院医师,毕业于郑州大学第一附属医院,熟悉和擅长泌尿系结石及肿瘤的诊断和治疗。现工作于河南省中医院(河南中医药大学第二附属医院),目前发表SCI及中华2篇,独立运营头条号「下水道研究僧」。


编译:白洋洋(河南省中医院)
校对:王艳龙(大连医科大学附属大连市中心医院)
编辑:榭小仙
审核:郭涛


声明:本内容仅代表嘉宾观点,不代表学习联盟平台立场。本内容仅供医学药学专业人士阅读,不构成实际治疗建议。转载请后台联系授权,侵权必究!



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