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AUA ASTRO SUO指南:晚期前列腺癌(二)

作者: 学习联盟 07-18 11:22 收藏

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非转移性去势抵抗前列腺癌

预后

19. 在nmCRPC患者中,临床医生应每隔3 - 6个月进行一系列PSA测量,并计算从发生去势抵抗时开始的PSADT。(临床原则)

对nmCRPC患者的监测应包括一系列PSA测量,无论患者是单独接受ADT治疗,还是ADT加AR指导治疗(阿帕鲁胺、达鲁胺、恩扎鲁胺)。这使得临床医生可以监测疾病状态,每3到6个月进行一次检查。在持续的ADT(去势抵抗)情况下,PSA升高的男性应计算PSADT,因为PSADT有助于确定哪些男性发生转移性病变或死于前列腺癌的风险最高。PSADT <10个月被用来确定最高风险人群,并被纳入三个试验,这些试验导致批准了针对nmCRPC男性的AR拮抗剂,并推荐在nmCRPC男性的ADT中加入一种药物时考虑在nmCRPC男性的ADT中添加一种药物, 然而,FDA对这些药物的批准并没有规定倍增时间

20.临床医师应每隔6 ~ 12个月使用常规影像学评估nmCRPC患者的转移性疾病发展。(专家意见)

除了PSA的监测外,常规常规的常规成像也应纳入nmCRPC患者的疾病状态监测。常规成像建议间隔6 - 12个月,具体间隔时间由PSADT计算、症状发展和患者/医生偏好决定。PSADT≤10个月与发生转移性疾病或死于前列腺癌的高风险相关。对于单独使用ADT的患者和使用ADT加AR拮抗剂(阿帕鲁胺、达鲁胺、恩扎鲁胺)的患者,建议使用常规影像持续监测。在PREVAIL试验中,在化疗前接受enzalutamide治疗的mCRPC患者中,24.5%的无PSA进展的患者发生了影像学进展,这表明常规成像可以识别出大部分有影像学进展的患者,否则这些患者将无法被识别。100我们将这一原则应用于nmCRPC人群,尤其是接受额外AR拮抗剂治疗的男性。

如下文所述,一旦患者开始了nmCRPC的ART治疗,在没有其他进展指标的情况下,成像间隔可以延长到每年一次。


治疗

21. 临床医生应继续向发生转移性疾病的高风险nmCRPC患者(PSADT≤10个月)提供阿帕鲁胺、达洛鲁胺或恩扎鲁胺与ADT。(强烈推荐;证据等级A)

过去,临床医生在没有临床试验证明其疗效的情况下,在nmCRPC患者人群中使用比卡鲁胺作为降低PSA的方法。2018年,阿帕鲁胺成为首个fda批准的治疗非转移性疾病的药物;此后不久,恩扎鲁胺和达洛鲁胺也在该患者中得到批准。现在有三种FDA批准的药物在延长MFS近2年的优势。比卡鲁胺不再是治疗这类患者的可行策略。还应该注意的是,没有任何一个正面的临床试验证明这些药物(阿帕鲁胺,达洛鲁胺,恩扎鲁胺)优于其他两种。

阿帕鲁胺

在双盲、安慰剂对照的3期SPARTAN试验中,Smith等人将1,207名男性以2:1的比例随机分配了接受阿帕鲁胺(每天240毫克)或安慰剂治疗。所有患者均诊断为nmCRPC, PSADT≤10个月,并继续ADT治疗。在实验过程中初次分析,阿帕他胺组的中位MFS为40.5个月,安慰剂组为16.2个月(HR=0.28;95%CI 0.23 ~ 0.35; P<0.001),表明远端转移或死亡的风险降低了72%。与安慰剂组的39.0个月相比,阿帕他胺组的中位OS未达到该标准(HR=0.70;95%CI 0.47 ~ 1.04;p = 0.07)。次要终点包括症状进展时间(HR= 0.45; 95%CI 0.32 to 0.63; P<0.001);和转移时间(HR=0.27; 95%CI 0.22 to 0.34, p<0.001);与安慰剂组相比,阿帕鲁胺组的治疗时间明显延长。阿帕鲁胺组中位PFS为40.5个月,安慰剂组为14.7个月(HR=0.29; 95%CI 0.24 to 0.36; P<0.001).。总体而言,接受阿帕鲁胺治疗的患者中有10.6%因不良事件而停止治疗,而接受安慰剂治疗的患者中这一比例为7.0%。两组(阿帕鲁胺与安慰剂组)中发生≥15%的不良事件包括疲劳、高血压、皮疹、腹泻、恶心、体重减轻、关节痛和跌倒。

达洛鲁胺

ARAMIS是一项随机、双盲、安慰剂对照的3期研究,评估达洛鲁胺在nmCRPC患者中的安全性和有效性。15所有患者均为nmCRPC, PSADT持续10个月,PSA为2ng/mL (达洛鲁胺组与安慰剂组分别为9.0和9.7 ng/mL)。该研究纳入了1,509名患者,按2:1的比例随机分配给ADT联合达洛鲁他胺或ADT联合安慰剂,主要终点为MFS生存期。达洛鲁胺组的中位MFS比安慰剂组长22个月(达洛鲁胺组40.4个月,安慰剂组18.4个月,HR=0.41; 95%CI 0.34 to 0.50; P<0.001。虽然两组的中位OS均未达到预期,但达洛鲁胺的死亡风险低于安慰剂(HR=0.71; 95%CI 0.50 to 0.99; P=0.045)。PSA进展的中位时间分别为33.2个月和7.3个月,达洛鲁胺组和安慰剂组(HR=0.13; 95%CI 0.11 to 0.16; P<0.001).。在接受达洛鲁他胺治疗的患者中,8.9%的患者因不良事件而停止治疗,而接受安慰剂治疗的患者中,这一比例为8.7%。

恩扎鲁胺

PROSPER是一项随机,双盲,安慰剂对照,三期研究,评估恩扎鲁胺疗效和在nmCRPC患者中的耐受性。所有患者均有PSADT≤10个月的nmCRPC。1,401名患者随机(2:1)服用恩扎鲁胺160毫克/天或安慰剂。两组均行ADT。在首次OS中期分析中,enzalutamide组103例(11%)和安慰剂组62例(13%)死亡。两组均未达到中位OS。截至2017年6月,enzalutamide组共有219名患者(23%)发生转移或死亡,而安慰剂组为228名(49%)。enzalutamide组的中位MFS为36.6个月,安慰剂组为14.7个月(HR=0.29; 95%CI 0.24 to 0.35; P<0.001)。此外,接受enzalutamide治疗的患者PSA进展的中位时间比接受安慰剂的患者长约33个月(enzalutamide组为37.2个月,安慰剂组为3.9个月; HR= 0.07; P<0.001)。在完成本指南的系统审查后,在2019年10月发布了该实验的附加数据。enzalutamide组的中位OS为67.0个月(95%CI 64.0),安慰剂组的中位OS为56.3个月(95%CI 54.4至63.0)。enzalutamide联合ADT与安慰剂联合ADT相比,死亡风险降低27% (HR=0.73;95%CI 0.61 ~ 0.89;P = 0.001)。87名接受恩扎鲁胺治疗的患者(9%)发生101起不良事件,而接受安慰剂治疗的患者为28例(6%)。不论归因如何,32名接受恩扎鲁胺治疗的患者(3%)和3名接受安慰剂治疗的患者(1%)因不良事件而死亡。enzalutamide更经常发生的不良事件包括惊厥、高血压、中性粒细胞减少、记忆障碍和主要心血管事件。

来自STRIVE和TERRAIN试验的数据,表明比卡鲁胺不是治疗nmCRPC男性的合理选择。在力争研究中,Penson等人将诊断为非转移性CRPC(139例)或转移性CRPC(257例)的混合人群随机(1:1)接受恩扎鲁胺每天160 mg或比卡鲁胺每天50 mg的治疗。两组均行ADT。enzalutamide对PFS的治疗效果在所有患者群体中始终是有利的,与8.6个月比卡鲁胺相比,enzalutamide在未转移人群中没有达到中位PFS (HR=0.24; 95%CI 0.14 to 0.42; p<0.001)。PSA下降,定义为比基线下降≥50%和≥90%,有利于enzalutamide (enzalutamide: 91%比比卡鲁胺:42%和恩扎鲁胺:76% vs比卡鲁胺:12%)。对其他次要终点的分析,如影像学进展或死亡风险的降低,enzalutamide的风险降低76%  (HR= 0.24; 95%CI 0.10 to 0.56)。在TERRAIN中,mCRPC患者随机分为ADT + enzalutamide 160 mg /天或比卡鲁胺50 mg /天治疗,并随访以评估PFS的主要终点。与比卡鲁胺相比,enzalutamide治疗组的中位PFS显著延长(enzalutamide和比卡鲁胺治疗组的中位PFS分别为15.7个月和5.8个月,HR 0.44, 95% CI 0.34-0.57; p<0.0001)

由于有其他选择,且该临床领域缺乏FDA批准的适应症,专家组不推荐nmCRPC患者使用醋酸阿贝特龙联合强的松。然而,在一项对131名患有nmCRPC的男性进行的单臂研究中,经10个月的PSADT鉴定,86.9%的患者接受醋酸阿贝特龙加强的松治疗后PSA显著降低50% (p<0.0001).。此外,PSA进展的中位时间为28.7个月(95%CI 21.2 to 38.2)。但是这些数据不足以证实nmCRPC人群的临床益处,尤其是在三种FDA批准的替代治疗方案的情况下。

22. 临床医生可能建议对nmCRPC患者进行持续的ADT观察,特别是那些发生转移的风险较低的患者(PSADT >10 months)。(临床原则)

专家小组推荐对PSADT>10个月的患者进行持续ADT观察。与PSADT≤10个月的患者相比,这些患者发生转移性疾病的风险更低。该声明是基于临床原则而非证据,因为PSAD>10个月的患者未被纳入导致批准阿帕鲁胺、达洛鲁胺或恩扎鲁胺用于nmCRPC的临床试验;而具体的受益/风险比应该由临床医生决定。

23. 临床医生不应在临床试验之外对nmCRPC患者进行全身化疗或免疫治疗。(临床原则)

小组强烈建议不要使用化疗、免疫疗法或未经FDA批准用于nmCRPC治疗的其他药物。目前还没有证据表明这些药物对人体有益,而且这些药物和其他药物一样,都有相关的毒性。未知的益处与已知的、潜在的严重危害相结合,支持了建议在nmCRPC患者中不使用这些药物的决定。


转移性去势抵抗前列腺癌(mCRPC)

预后

24. 对于mCRPC患者,临床医生应进行基线检查(如PSA、睾酮、乳酸脱氢酶、Hgb、碱性磷酸酶水平),并检查转移性疾病的位置(骨、淋巴结、内脏)、疾病相关症状和临床表现,以便为预后讨论和治疗决策提供信息。(临床原则)

已知mCRPC患者的实验室和影像学特征与预后有关。因此,建议进行基础实验室和影像学评估,以告知有关预后和临床决策的讨论。已知与死亡风险增加相关的实验室危险因素包括LDH升高、睾酮<20-50ng/dL、较高的PSA和较短的PSADT。转移性疾病的负荷以转移部位数量的形式增加,与总体死亡率的风险增加有关。此外,已知转移部位和死亡风险之间相关。具体而言,内脏转移是死亡风险最高的疾病(HR=1.76; 95%CI 1.34 to 2.32 与淋巴结转移比较),其次为骨转移(HR=1.52;95%可信区间1.20 ~ 1.93与淋巴结转移比较)。

除了实验室和成像参数,性能状态和疾病相关症状的程度与死亡率密切相关。许多研究已经确定了身体状况和死亡风险之间的反比关系。单独来看,与前列腺癌相关的疼痛与死亡风险密切相关。mCRPC患者是一个异质性群体,其疾病相关症状分布广泛。已知疾病相关症状和预后之间的关系,治疗临床医生有责任进行彻底的症状量表评估以确保充分的症状管理,并将患者个人的症状负荷纳入关于预后和治疗选择的讨论。

25. 对于mCRPC患者,临床医生应至少每年或治疗缺乏反应的间隔期评估转移性疾病的程度。(专家意见)

mCRPC患者对治疗的反应和/或疾病进展可以通过PSA检测、影像学或疾病相关症状的改变来评估。建议男性mCRPC接受传统影像学检查至少每年1次这一事实, 在PREVAIL试验中, . 对于mCRPC患者,化疗前的给予恩扎鲁胺治疗,影像学进展发生中,有24.5%的病人没有PSA进展,表明常规影像学检查可以识别很大一部分其他检查化验没有进展的患者。mCRPC患者的确切影像学时间应由多种因素决定,包括对治疗的生化反应、疾病相关症状的变化和患者的偏好。此外,临床医生在确定影像学检查间隔时,应考虑不同治疗方法对mCRPC治疗的生化反应的已知差异。

26. 对于mCRPC患者,临床医生应提供遗传学和体细胞肿瘤基因检测,以确定DNA修复缺陷突变和微卫星不稳定状态,这可能根据家族风险和潜在的靶向治疗评估预后及提供咨询。(专家意见)

超过11.8%的转移性前列腺癌患者中发现了涉及DNA损伤修复(DDR)的遗传突变,其中最常见的基因突变为BRCA2、CHEK2、ATM和BRCA1.77。具体来说,发现携带BRCA2突变的男性癌症特异性生存率只有无DDR缺陷男性的一半(17.4个月比33.2个月,p=0.027)。抑癌基因突变也被发现与前列腺癌患者的不良预后相关。具体来说,发现肿瘤抑制基因的一个或多个突变有增加转移性疾病的患者死亡风险。

26. 临床医生应提供遗传和体细胞检查,为围绕预后的讨论提供信息;然而,遗传检测也可用于患者相关恶性肿瘤的家族风险的咨询。最后,基因检测的使用,详细描述突变与个体化治疗之间相互作用,可能最终使临床医生能够为前列腺癌治疗提供个性化的方法。


治疗

27.对于新诊断的mCRPC患者,临床医生应继续使用醋酸阿比特龙加强的松、多西他赛或恩扎鲁胺进行ADT治疗。(强烈推荐;证据等级:A级[醋酸阿比特龙+强的松和恩扎鲁胺]/B[多西他赛])

醋酸阿比特龙+强的松、恩扎鲁胺和多西他赛化疗均有FDA适应症用于mCRPC患者。对于每种药物,都有一项随机临床试验表明mCRPC患者的生存获益。

醋酸阿比特龙

在安慰剂对照、双盲、3期COU-AA-302研究中,Ryan等随机抽取了1088名此前未接受化疗的mCRPC患者,分别接受醋酸阿比特龙1,000mg /日加强的松5mg /日2次或安慰剂加强的松5mg /日2次。该研究的主要结果是放射学的PFS和OS。随机接受醋酸阿比特龙和强的松治疗的参与者在影像学PFS方面有显著的改善 (HR=0.53 p<0.001),,正如之前中期分析中报道的那样。最终OS分析显示,使用醋酸阿比特龙加强的松治疗的患者OS有统计学显著增加(HR=0.81; 95%CI 0.70 to 0.93; P=0.0033).。最常见的3-4级不良事件是心脏疾病(醋酸阿比特龙组8%,安慰剂组4%)、丙氨酸转氨酶升高(6%,1%)和高血压(5%,3%)。

在COU-AA-301试验中,de Bono等人随机分配1195名先前接受多西他赛的患者,以2:1的比例每天两次接受5毫克强的松,同时服用1000毫克醋酸阿比特龙或安慰剂。主要终点是OS。中位随访12.8个月后,醋酸阿比特龙组的OS为14.8个月,安慰剂组为10.9个月(HR= 0.65;95%CI 0.54 ~ 0.77; p<0.001)。所有的次要终点,包括PSA进展时间、PFS和PSA应答率都有利于醋酸阿比特龙组。

恩扎鲁胺

在第三期的双盲研究中,Beer等人随机抽取1717名化疗初治患者,每天一次接受enzalutamide(160毫克剂量)或安慰剂治疗。116个共同主要终点为影像学PFS和OS。结果显示恩扎鲁胺显著降低了影像学进展的风险(HR=0.19; 95%CI 0.15 to 0.23; P<0.001);和死亡(死亡风险降低29%;HR = 0.71;95%CI 0.60 ~ 0.84; p<,0.001)。恩扎鲁胺也显示了对所有次要终点的好处,包括化疗开始前的时间(HR=0.35; 95%CI 0.30 to 0.40; P<0.001);mCRPC患者的平均随访时间约为22个月。在接受恩扎鲁胺治疗的患者中,20%或更多的患者发生的不良事件是疲劳、背痛、便秘和关节痛,其发生率比安慰剂组至少高出2个百分点。

在第三期双盲AFFIRM研究中,Scher等人以2:1的比例对1199名化疗后CRPC患者分层,分别接受恩扎鲁胺(每天160毫克)或安慰剂治疗。主要终点是OS。在计划中期分析时,enzalutamide组的中位OS为18.4个月,安慰剂组的中位OS为13.6个月(enzalutamide组的死亡HR = 0.63;95%CI 0.53 ~ 0.75;p<0.001)。Enzalutamide在所有次要指标方面均优于安慰剂,包括PSA降低50%以上、软组织缓解率、生活质量缓解率、PSA进展时间、x线摄影PFS和首次SRE时间。

多西他赛

在TAX-327试验中,Tannock等随机抽取1006名mCRPC和良好身体状态的男性,每天两次接受5mg强的松,多西他赛75mg/每三周,多西他赛30mg/每周,或米托蒽醌12mg/每周。在TAX-327试验中每三周接受多西他赛加强的松治疗的患者的生存率明显优于接受米托蒽醌治疗的患者(死亡HR: 0.76;p = 0.009)。每三周多西他赛加强的松治疗组的平均生存期为18.9个月,而米托蒽醌组为16.5个月。更长时间的随访分析显示,中位生存优势为19.2个月,略优于16.3个月(P=.004)。每周多西他赛加强的松组和米托蒽醌组之间没有显著的生存差异。在第二项研究中,SWOG 9916对674名mCRPC患者进行了12个周期的多西他赛对比米托蒽酮和泼尼松试验。多西他赛联合强的松治疗组的20例患者中位生存(17.5比15.6个月,P=0.02)和进展时间(6.3比3.2个月,P<0.001)均有改善,死亡风险降低20%。

在这种疾病状态下,初始治疗的选择应由副作用和先前的治疗决定。在TAX-327中,每三周服用多西他赛加强的松的患者中有19%的26%出现了一次或一次以上严重的不良事件,而这一组中大约11%的患者由于不良事件而停止了治疗。与此相反,在COU-AA-302中,尽管3-4级糖皮质激素相关不良事件和肝功能异常在醋酸阿比特龙组更为常见,但该药物一般耐受良好。通常,与恩扎鲁胺治疗相关的最常见不良事件包括疲劳和高血压。

第二个问题是优先治疗。以上所有试验都是在证明阿帕他胺、达洛他胺、恩扎他胺、醋酸阿贝特龙和多西他赛在mHSPC和nmCRPC疾病状态下疗效的研究之前进行的。因此,对后续治疗的选择应受到先前治疗的影响,临床医生应该倾向于采用与以往不同的作用机制的治疗方法。

28. 对于无症状或轻微症状的mCRPC患者,临床医生可给予sipuleucel-T治疗。(有条件的推荐;证据等级:B级)

Sipuleucel-T是一种治疗mCRPC的免疫疗法。Sipuleucel-T免疫疗法是一种FDA批准的药物,基于2010年发表的IMPACT试验的结果。在这项随机双盲安慰剂对照临床试验中,512名无症状或症状极轻且功能良好的mCRPC男性随机接受sipuleucel-T或安慰剂治疗,比例为2:1。与安慰剂相比,sipuleucel-T相对降低了22%的死亡风险(HR=0.78;95%CI 0.61 ~ 0.98 P=0.03)。sipuleucel-T组的中位生存期为25.8个月,安慰剂组的中位生存期为21.7个月。值得注意的是,接受sipuleucel-T治疗的患者很少(10%)表现出临床、血清学或放射学反应,因此,应适当建议在接受此治疗时不要期望PSA下降或放射学疾病量减少。纳入仅限于无症状或最低症状的ECOG性能状态得分为0或1的患者;内脏转移的患者被排除在外。因此,sipuleucel-T只能用于无症状或症状最小的mCRPC患者。Sipuleucel-T与客观抗肿瘤活性无关;不适用于肿瘤负荷较大、内脏疾病或病情进展迅速的患者。sipuleucel-T免疫疗法不推荐用于需要阿片类药物使用的症状性疾病,这符合FDA对该方法的适应症。

29. 临床医生应提供镭-223给有mCRPC骨转移症状但无已知内脏疾病或淋巴结病的患者。(强烈推荐;证据等级:B级)

镭-223是一种辐射药物,能够诱导癌细胞的双链DNA断裂,同时尽量减少暴露于周围的放射活性。使用镭-223治疗骨转移依赖于与钙的化学相似性,以及辐射和镭-223的短期衰变产物杀死癌细胞的能力。与锶-89等其他放射性核素疗法相比,短范围的辐射可减少对周围健康组织的损害,产生更局部的影响。这是一个适当的治疗有症状的骨痛和非内脏转移的病人。

一个应用镭-223的III期试验在有临床症状的有或没有使用多西他赛且无内脏转移证据mCRPC男性中进行,报告中位生存改善;14.9个月对11.3个月(HR=0.70;95%CI 0.58 ~ 0.83; P<0.001)比安慰剂更倾向于使用镭-223。首次骨相关事件(SRE)的发生时间从安慰剂组的9.8个月延长到镭-223组的15.6个月(HR=0.66;95%CI 0.52 ~ 0.83; P<0.001)。使用镭-223治疗的患者的生活质量指标有显著改善。在该试验的921名患者中,接受治疗的患者接受6次静脉注射,剂量为50kbq 每四个星期。3级或4级中性粒细胞减少和血小板减少的比率较低,分别为2.2%和6.3%

由于镭-223仅针对骨骼,并且与大多数患者的PSA下降无关,因此临床医生必须每月仔细评估患者。在6个月的治疗期间,非骨部位的进展并不罕见。考虑到PSA测量在这一领域缺乏效用,专家小组建议考虑在第4周期(计划每6个月1周期)前没有症状的情况下进行腹部/骨盆CT成像和胸部x光检查,以评估隐匿性疾病的进展情况。

临床医生应该被建议不要同时使用醋酸阿比特龙和强的松联合镭-223,以免增高骨骼相关事件的风险

30.在药物应用顺序方面,临床医生应首先考虑优先治疗,并考虑推荐替代作用机制的治疗。(中度推荐;证据等级:B级)

mCRPC中药物的优化测序仍是一个有待研究的领域。由于大多数用于mCRPC的药物都是同时研究的,对照组通常是不活跃的药物,如强的松或米托蒽醌。此外,唯一被批准的生存获益的药物是多西他赛,因此对暴露于多西他赛之后或之前的患者进行了关于醋酸阿比特龙和恩扎鲁胺的研究(例如,COU-AA-301和COU-AA-302, AFFIRM和PREVAIL)。这些试验的一个结论是,至少下一代抗逆转录病毒疗法醋酸阿比特龙和恩扎鲁胺在多西他赛化疗前后明显具有活性。

评估两种ART疗法序列的最大试验是在加拿大进行的一项随机II期试验,评估醋酸阿比特龙和恩扎鲁胺(a组)与相反序列(B组)的序列。在这项试验中,202名患者被随机分配到A组(n=101)和B组(n=101)。第二次PSA进展的时间在A组比B组更长(中位19.3个月对15.2个月;HR = 0.66;95%CI 0.45 ~ 0.97;p = 0.036)。36%的患者接受恩扎鲁胺治疗,4%的患者接受醋酸阿比特龙治疗(p<0.0001), PSA对二线治疗有反应。本研究表明,如果同时使用这两种药物,在mCRPC中,醋酸阿比特龙+强的松+ 恩扎鲁胺将是有利的序列。

AR-V7已被研究为可能从序贯抗逆转录病毒疗法获益的生物标志物。在预言试验中,118名接受mCRPC治疗的男性开始了醋酸阿比特龙或恩扎鲁胺的治疗。AR-V7检测与较短的PFS独立相关(HR 1.9 [95% CI, 1.1 ~ 3.3;P = .032和2.4 [95% CI, 1.1 ~ 5.1;(P = .020)和OS (HR 4.2 [95% CI, 2.1 - 8.5]和3.5 [95% CI, 1.6 - 8.1])。AR-V7阳性mCRPC的男性有更少的PSA应答(0% - 11%)或软组织应答(0% - 6%)。

31. 在曾接受多西他赛化疗或者没有预先醋酸阿比特龙加强的松或恩扎鲁胺的mCRPC患者中,临床医生可能会提供卡巴齐他赛。(有条件的推荐;证据等级:B级)

三种细胞毒性化疗方案已被FDA批准用于mCRPC的治疗:米托蒽醌、多西他赛和卡巴齐他赛。米托蒽醌与生存益处没有关联,并且一般不推荐用于大多数mCRPC患者。多西他赛在mCRPC和mHSPC中都是有效的选择,在mCRPC设置时应考虑作为标准一线化疗。卡巴齐他赛在2010年被批准为二线化疗基于

TROPIC试验的结果。随访的755名mCRPC患者中位生存期为15.1个月(95%CI 14.1 ~ 16.3),卡巴齐他赛组为15.1个月(95%CI 14.1 ~ 16.3),米托蒽醌组为12.7个月(11.6 ~ 13.7)。与米托蒽醌组相比,使用卡巴齐他赛组的男性死亡HR为0.70 (95%CI为0.59 ~ 0.83,p<0.0001)。多西他赛后卡巴齐他赛化疗有明显的OS益处。

在TROPIC试验时,还没有醋酸阿比特龙加强的松和恩扎鲁胺,因此尚不清楚这是否会影响在TROPIC试验中看到的积极结果。目前还不清楚在多西他赛之后直接给予卡巴齐他赛是否会优先使用ART疗法,特别是如果患者从未接受过下一代ART疗法,如醋酸阿比特龙加强的松或恩扎鲁胺。

32. 在曾接受多西他赛化疗和醋酸阿比特龙加强的松或恩扎鲁胺的mCRPC患者中,临床医生应推荐卡巴齐他赛而不是替代雄激素途径的治疗。(强烈建议;证据等级:B级)

mCRPC的最佳三线治疗尚不清楚。大多数患者将接受一次ART靶向治疗,即醋酸阿贝特龙加强的松或恩扎鲁胺和多西他赛化疗。CARD试验测试了在前两次治疗后进展的mCRPC患者中,卡巴齐他赛与ART替代疗法的有效性和安全性。主要的终点是基于影像学的PFS。次要终点包括生存率、反应和安全性。共有255名患者被随机分配,卡巴齐他赛组有73.6%的进展或死亡,而第二次接受抗逆转录病毒治疗组有80.2%的进展或死亡(HR= 0.54;95%CI 0.40 ~ 0.73;P<0.001)。卡巴齐他赛的中位OS为13.6个月,雄激素信号靶向抑制剂的中位OS为11.0个月(死亡HR = 0.64;95%CI 0.46 ~ 0.89;P = 0.008)。使用卡巴齐他赛的平均PFS为4.4个月,使用雄激素信号靶向抑制剂的平均PFS为2.7个月(进展或死亡的HR = 0.52;95%CI 0.40 ~ 0.68;术中,0.001)。PSA应答分别为35.7%和13.5% (P<0.001),肿瘤应答分别为36.5%和11.5% (P = 0.004)。56.3%接受卡巴齐他赛的患者和52.4%接受雄激素信号靶向抑制剂的患者发生3级或更高级别的不良事件。

值得注意的是,CARD研究招募了一组高级mCRPC患者,其中超过三分之二的患者有疾病相关的疼痛。可能存在对初始药物(醋酸阿比特龙/恩扎鲁胺)有长期反应的临床环境,或对有疾病进展的无症状患者进行替代药物治疗试验是合理的。

与另一种ART(醋酸阿比特龙或恩扎鲁胺)相比,卡巴齐他赛在mCRPC患者中显著改善了一些临床结果,这些患者此前曾使用多西他赛和雄激素信号靶向替代药物(醋酸阿比特龙或恩扎鲁胺)治疗。这一益处的规模、对多个次要终点的改善以及其他证据表明序列的ART疗法疗效有限。

 33. 临床医生应在使用恩扎鲁胺或醋酸阿贝特龙治疗和/或基于紫杉醇的化疗后,为有害或疑似有害生殖系或体细胞同源重组修复基因突变的mCRPC患者提供PARP抑制剂。对于不能使用或不能获得PARP抑制剂的患者,铂类化疗可以作为一种替代方案。(中度建议;证据级别:C级)

PARP抑制剂利用DNA修复缺陷为mCRPC患者提供生存优势,这些患者的DNA修复酶突变对同源重组DNA修复至关重要。高达30%的mCRPC患者存在DNA修复缺陷,而这类癌症细胞依赖于PARP调控的DNA修复。因此,在这些肿瘤中抑制PARP会导致细胞死亡

在一项随机、开放的3期PROfound试验中,de Bono等人以2:1的比例随机分配387名服用恩扎鲁胺或醋酸阿比特龙进展的患者接受奥拉帕尼(300毫克,每日两次)或由医生选择的恩扎鲁胺或醋酸阿比特龙(对照)。19%随机接受抗雄激素治疗的患者之前同时接受了恩扎鲁胺和醋酸阿贝特龙;该试验没有报告余下81%接受替代抗雄激素治疗的患者的比例,也没有报告该亚组的结果。所有患者在预先指定的基因中都有合格的改变,在同源重组修复中有直接或间接的作用。A组在BRCA1、BRCA2或ATM中至少有一个改变;B组中其他12个预先指定的基因(BRIP1、BARD1、CDK12、CHEK1、CHEK2、FANCL、PALB2、PPP2R2A、RAD51B、RAD51C、RAD51D或RAD54L)都发生了改变。主要终点是A组中基于影像学的PFS。奥拉帕尼组的中位PFS为7.4个月,对照组为3.6个月(进展或死亡的HR = 0.34;95%CI 0.25 ~ 0.47; P<0.001)。A组患者奥拉帕尼的中位总生存期为18.5个月,对照组为15.1个月。研究人员指出,贫血和恶心是奥拉帕尼患者的主要毒性反应。

除了奥拉帕尼,rucaparib也被FDA批准用于有害的BRCA突变(种系和/或体细胞)相关的mCRPC患者接受雄激素受体指导治疗和基于紫杉醇的化疗。本批准是基于TRITON2研究的结果,截至本指南发布时,该研究目前仅以抽象形式提供。其他PARP抑制剂(如niraparib、veliparib、talozaparib)目前正在研究中。

铂化疗的作用机制也与同源重组DNA修复缺陷相关。初步数据表明,与抑制PARP类似,卡铂可能改善有类似DNA缺陷的男性的预后。然而,迄今没有随机数据支持其使用。在一项单机构mCRPC男性队列的回顾性分析中,141名参与者中有8人发现了致病性种系BRCA2变异。8名患者中有6名(75%)在12周内PSA下降50%,而133名非携带者中有23名(17%)PSA下降(绝对差异58%;95%CI 27% ~ 88%;P<0.001).

34. 对于错配修复缺陷或微卫星不稳定性高的mCRPC患者,临床医生应使用pembrolizumab。(中度建议;证据级别:C级)

与其他主要的泌尿肿瘤如肾细胞癌和尿路上皮癌不同,在这些肿瘤中,下一代免疫治疗药物(检查点抑制剂和抗CTLA-4药物)已被证明具有有意义的活性,在mCRPC中,这些治疗方法的效用的证据有限。

MMR系统是一种复制后的单链修复机制,可以识别和逆转DNA碱基错配和插入/缺失。MMR受损导致微卫星不稳定和高突变体表型,这与化疗耐药和免疫治疗敏感性有关

在1033例晚期前列腺癌患者中,3.1%患有微卫星不稳定性高(MSI-H)/错配修复缺陷(dMMR)前列腺癌,其中超过半数接受抗PD-1治疗的患者psa下降50%。

直到最近,MSI状态的评估都是基于组织的分析,仍然最理想的是使用已保存或新鲜的组织。最近的证据表明,游离DNA测序方法可以通过液体活检来确定MSI的状态。2017年5月,FDA批准pembrolizumab用于既往治疗后出现任何转移性、MSI-H或dMMR组织学进展,且没有令人满意的替代治疗方案的患者

骨骼健康

几个因素共同导致了转移性前列腺癌患者骨并发症的高风险。首先,该疾病的发病年龄中位数在60岁以后,这意味着转移性疾病的平均患者年龄可能在70岁(或以上),很明显,这是一个处于生理性、年龄相关性骨密度下降风险的人群。其次,对复发性疾病(即(ADT)与骨密度的进行性丧失有关,经常达到可测量的骨量减少或骨质疏松症,增加患者骨折的风险,甚至对无转移性疾病的患者也是如此。最后,在晚期疾病患者中,骨骼是转移性疾病最常见的部位,许多患者在其病程的某个阶段都在这个部位表现出疾病的迹象。

35. 临床医生应讨论与ADT相关的骨质疏松的风险,并应评估晚期前列腺癌患者脆性骨折的风险。(临床原则)

转移性前列腺癌患者由于年龄和治疗导致的骨密度损失而有很高的骨并发症风险。骨折风险评估工具(https://www.sheffield.ac.uk/FRAX/)是一个经过验证的资源,可以帮助预测患者10年髋关节骨折和10年重大骨质疏松相关骨折(脊柱、前臂、髋关节或肩膀骨折)的概率。该工具可用于测量或不测量骨密度。

基线骨密度测量双x线骨密度仪(DXA)可考虑接受雄激素剥夺和其他系统性前列腺癌治疗的男性。一些观察性研究评估了骨密度的变化。许多这些研究表明,尽管骨质流失已被观察到超过一年的治疗之后,但是骨密度的最大下降发生在治疗的第一年。在这些观察性研究的基础上,在开始全身治疗后1年以及此后更长时间间隔重新评估骨质疏松症相关风险(FRAX®和DXA)是合理的。

36. 临床医生应向晚期前列腺癌ADT患者推荐预防骨折和骨骼相关事件的治疗,包括补充钙、维生素D、戒烟和负重锻炼。(临床原则)

对于晚期前列腺癌患者,没有足够的证据来告知预防骨质流失和脆弱骨折的最佳策略。然而,对大多数病人来说,基于骨生理学、专家意见和现有临床证据的综合,告诉病人骨健康的原则是合理的

美国国家骨质疏松基金会提供了易于使用的骨骼健康维护建议(https://www.nof.org/preventing-骨折/prevention/)。建议包括负重锻炼,肌肉锻炼,平衡锻炼,戒烟,减少酒精摄入,摄入足够的钙和维生素D,估计每天的钙需求是从食物和补充剂获得1000毫克到1200毫克。据估计,每天需要从食物、补充剂和阳光中获取1000国际单位的维生素D。

37. 晚期前列腺癌患者由于骨丢失而骨折风险高,临床医生应推荐使用二膦酸盐或去甲肾上腺素预防治疗,并在适当时推荐熟悉骨质疏松治疗的医生。(临床原则)

骨质疏松症预防和治疗的药理学策略包括口服二膦酸盐(如阿仑膦酸盐、帕米膦酸盐)、静脉注射二膦酸盐(如唑来膦酸盐)和皮下等级配体抑制剂(如降糖单抗)。值得注意的是,唑来膦酸和降糖单抗的推荐剂量和治疗方案对于预防骨质疏松性骨折和预防SRE的适应症是不同的。例如,唑来膦酸通常每年用于预防骨质疏松相关的骨折,而用于预防转移性癌症则每月或每三个月服用一次。同样,治疗骨质疏松症的降糖单抗每6个月60mg,而预防SRE的降糖单抗每月120mg。

一项荟萃分析包括接受ADT(有或没有骨转移)的前列腺癌男性试验,随机分为接受双膦酸盐和安慰剂。接受二膦酸盐治疗的男性患骨质疏松症的风险显著降低(RR= 0.39;95%CI: 0.28 ~ 0.55;需要治疗的人数[NNT],以防止额外1例骨质疏松症患者:2.82)。在接受二膦酸盐治疗的患者中,骨质疏松相关骨折的发生率也降低(RR = 0.80;95%CI: 0.69 ~ 0.94;防止再次骨折的NNT: 167)。在双膦酸盐中,唑来膦酸对骨折的降低最大(NNT: 14.9)。

· 德尼单抗增加前列腺癌患者的骨密度并降低骨折风险。在一项针对1468名接受ADT治疗前列腺癌的男性的试验中,患者被随机分配给德尼单抗(每6个月60毫克)和安慰剂。36个月后,随机取样36个月后,接受德尼单抗治疗的男性在所有测量部位的骨密度显著增加,椎体骨折风险降低(1.5%对3.9%;RR = 0.38;95%CI: 0.19 ~ 0.78;P = 0.006)。

对于有骨折风险的前列腺癌患者,由于对骨质疏松症和骨质疏松症处理的不确定性,应考虑选择对骨质疏松症处理熟悉的医生。这些人可能包括内分泌科医生、骨科医生、初级保健医生或其他关注骨骼健康的专家。此外,一种罕见但严重的双膦酸盐毒性或上颌骨骨坏死(ONJ)。因为需要拔牙而使用这些药物的男性有较高的ONJ风险,临床医生应该在开始前考虑牙医的评估。

38. 临床医生应该为有骨转移的mCRPC患者开一种骨保护剂(德尼单抗或唑来膦酸),以防止骨骼相关事件。(中度推荐;证据等级:B级)

在mCRPC和骨转移的男性中研究了破骨细胞靶向制剂。在一项III期、双盲、安慰剂对照试验中,Saad等对142名随机接受mCRPC的患者每3周给予4毫克唑来膦酸或安慰剂,持续15个月;主要终点是经历至少1个SRE的男性比例。服用唑来膦酸的男性患者SREs的发生率明显较低(唑来膦酸组为33%,安慰剂组为44%;和较长时间的首次SRE(唑来膦酸410天,安慰剂321天;P = 0.011)。病理性骨折的发生率也低于安慰剂组(唑来膦酸组为13.1%,安慰剂组为22.1%)。Fizazi等对1904名患有骨转移mCRPC的男性进行了非劣效试验,随机接受德尼单抗或唑来膦酸治疗,主要终点为SRE治疗时间的结果。除了证明德尼单抗不低于唑来膦酸(20.7个月vs 17.1个月,p= 0.0002),本试验还表明,在二次分析中,德尼单抗在缩短首次SRE时间方面优于唑来膦酸(p = 0.008)。德尼单抗的低钙率高于唑仑膦酸;因此,临床医生应该在注射前监测钙水平,在使用这些制剂前监测维生素D的补充情况,以及SOC钙和维生素D的维持情况。

就时间表而言,CALGB 70604144是一项III期开放标签试验,随机选取1,822名转移性乳腺癌或前列腺癌(n=686)或多发性骨髓瘤患者,每4周或每12周接受唑来膦酸治疗,持续2年。试验证明12周间隔给药预防SREs的非劣效性。次要终点如疼痛评分、性能状态或毒性(包括颌骨骨坏死或肾功能不全)无差异。

在随机、双盲、安慰剂对照III期CALGB 90202试验中,645名mHSPC患者按1:1的比例接受唑来膦酸(每四周静脉注射4毫克)或安慰剂。在进展到CRPC后,所有患者都转向非盲的唑来膦酸。唑来膦酸组首次SRE的中位时间为32.5个月,安慰剂组为29.8个月(HR= 0.96;95%CI: 0.76 ~ 1.22;P = 0.74)。各组间OS相似(HR= 0.89;95%CI: 0.70 ~ 1.14;P = 0.34)。该研究的结论是,早期使用唑来膦酸治疗HSPC和骨转移患者与降低SREs或死亡风险无关。

未来的发展方向

未来研究的几个关键领域需要重点改进临床护理,并为晚期前列腺癌患者提供更好的治疗结果。

治疗一体化

现在比以往任何时候都更清楚的是,多种治疗方法和综合治疗对于改善前列腺癌患者的治疗至关重要。多学科诊所和由此产生的多模式治疗方法可以优化治疗选择,最大化治疗效果和最小化过度治疗和副作用。许多临床试验正在引入全身治疗与放射和/或手术相结合的评估概念,例如对局部晚期原发性肿瘤患者的优化治疗,评估转移性疾病患者局部治疗的益处,或确定转移定向治疗的影响。这些研究的结果可能会对晚期新诊断患者的标准治疗方法产生实质性的影响。

目前,手术切除转移性前列腺癌的原发肿瘤被认为是实验性的。有几项回顾性的单盲研究证明了安全性和可行性,许多基于大规模人口登记的研究表明,生存率的提高与转移性前列腺癌患者的局部控制有关。然而,并不是所有的研究都发现了生存优势,所有的这些报告都应该被认为是假设的产生,因为它们有未知的偏倚,使得很难将数据应用到临床实践中。几个单盲I/II期试验和四个随机的II期临床试验已经完成,但尚未发表。虽然数据已经成熟,但有一项III期RCT-SWOG 1802评估标准的系统治疗,对激素敏感的“新生”转移性前列腺癌患者是否有局部控制并不确定。在STAMPEDE研究(NCT03678025)中,也有外科治疗的计划。在SWOG 1802研究中,局部控制可能包括手术、放疗或两者同时进行,这取决于医生的判断和患者的选择。本研究旨在探讨以OS为主要终点,在转移性前列腺癌的情况下,原发性前列腺癌的局部治疗是否有益。在没有前瞻性数据证明手术对转移性前列腺癌患者的肿瘤益处的情况下,它的使用应该限制在临床试验中。

先进的PET成像

先进的PET显像和治疗诊断可能会彻底改变前列腺癌的分期和治疗。目前,11C-Choline和18f - fluiclovine是FDA批准用于生化复发或初始治疗后PSA升高患者分期的PET显像剂,但它们在晚期前列腺癌治疗中的作用尚不完全清楚。与常规成像相比,这些成像方式在识别复发前列腺癌部位时具有优越的特异性和敏感性。这些发现已经改变了医生的决定,影响了治疗计划,但还没有证明对患者有明确的益处产生。使用这些显像剂,以及即将问世的新型PSMA显像剂,可以识别常规显像所看不到的转移部位。因此,先进的PET成像将成为重要的认识阶段升级。

考虑到能够比以前更早地确定转移部位,人们对联合化疗的概念重新产生了兴趣,联合放疗、手术或消融技术。II期试验已经设计和执行,以确定是否对疾病的生物学有影响。诸如STOMP试验等研究比较了11C-Choline PET检测到的新近诊断为转移性疾病的男性,并将这些男性随机分为观察组和MDT组。这项研究的主要终点为阴性,但它确实证明了开始全身治疗的时间延长了。其他试验正在进行中,以评估这一概念,也评估其与伴随全身治疗的应用。到目前为止,很少有前瞻性随机数据评估PET作为治疗前列腺癌的分期研究,mHSPC或CRPC。在FDA注册生成数据安全性和性能的基础上,当研究完成时,将最终决定这些PET的角色将证明改进病人的结果,直接导致系统性的早期强化治疗,联合化疗和/或预测反应特定的疗法。在这些试验完成之前,在PSA复发的患者中使用PET成像而不是识别可见疾病被认为是实验性的。

基于PSMA的治疗方法是另一种潜在的治疗方法,目前正从靶向癌细胞表面表达的PSMA的能力中出现。这些研究的目的是利用靶向PSMA的抗体或与放射性寡聚物(如177镥)偶联的小分子的能力,系统地靶向前列腺癌细胞。这些药物目前正处于前列腺癌CRPC晚期的研究阶段,但在临床试验中有可能发展到mHSPC、生化复发,甚至可能作为高危局部疾病的新辅助治疗。这些治疗的持久性正在多个前瞻性临床研究中进行评估。这是另一个需要多学科综合护理的重要领域,需要多个专业的专业知识(例如,肿瘤医学、核医学、放射肿瘤学)。

生物标记和其他系统疗法

在过去的10年里,晚期前列腺癌可用的治疗方法有了显著的增长,因此,确定能够指导治疗选择的预测性生物标志物的工作迫在眉睫。许多有前途的分子方法仍在研究中,但迄今为止还没有一种试验被前瞻性地证明可以改善肿瘤结果。

目前最有希望的标记是AR-V7的表达水平和BRCA1、BRCA2、ATM等DDR基因的种系或体细胞改变的鉴定。评估这些标记物的潜在价值来自于它们可以作为预测——而不仅仅是预测——生物标记物的可能性。也就是说,有大量证据表明,这些测试可能预测对特定系统疗法的不同反应,这意味着,将这些测试与治疗选择的改变相结合,可能会改善长期疗效。对于AR-V7, Antonarakis和同事最初的开创性研究表明,在mCRPC启动enzalutamide或abiraterone acetate的男性中,AR-V7在CTCs中的高表达与疾病快速进展有关。其他158项研究也证实了这些发现,使用不同平台测量循环中AR-V7的表达,也表明AR-V7高表达的患者对化疗仍有良好的反应。两种CLIA认证实验室开发的检测方法目前已商业化,而预测试验在mCRPC人群中前瞻性地验证了这些检测方法,同时也表明这两种检测方法的检测结果存在一些差异。重要的是,绝大多数患者在两种检测中都是AR-V7阴性。在指南声明13和26中所述的遗传和体细胞肿瘤检测的潜在重要性,很大程度上围绕着它们对PARP抑制剂(如olaparib、rucaparib、niraparib、veliparib和talozaparib)的预测作用。由于PARP抑制剂靶向DNA复制机制,同源重组修复缺陷的肿瘤(例如,由于BRCA1, BRCA2突变)对PARP抑制特别敏感,这一现象称为合成致死率。在TOPARP-A试验中,接受奥拉帕尼治疗的重度mCRPC患者在DDR改变的情况下更有可能产生反应。生物标志物阳性患者的有效率为88%,阴性患者为6%。从生物标志物的角度来看,值得注意的是在疾病进展后确认循环无细胞DNA可能是鉴别这些DDR改变和随后的逆转突变的未来替代方法。在TOPARP-B研究中,92名接受奥拉帕尼治疗的DDR畸变患者中,44名患者(48%)通过影像学、PSA或CTC标准证实有反应。评估DDR改变的mCRPC患者中PARP抑制剂的多项前瞻性RCT结果正在等待中。

除了PARP抑制剂,免疫疗法在大量实体肿瘤中也已成为一种关键的治疗方式。除sipuleil - t外,与其他恶性肿瘤相比,这些治疗对晚期前列腺癌的疗效普遍较低,部分原因与大多数前列腺癌的肿瘤突变负荷相对较低有关。然而,正如指南第34条所述,可能有一部分前列腺癌患者对免疫治疗特别敏感——特别是那些肿瘤具有高突变负担(MSI-high)的患者。正在进行的试验继续探索免疫检查点抑制剂、基于疫苗的疗法或溶瘤病毒是否对晚期前列腺癌患者有更广泛的作用。

未满足的需求

虽然最近取得了巨大的进展,但在前列腺癌的管理方面仍有许多需求没有得到满足。基于肿瘤和宿主生物学选择治疗方法的预测标记的个性化治疗尚未实现。基于免疫组化和基因组特征的分子标记和预后标记的识别已经有了进展,但这些尚未产生预测结果。预测能力的最近的一个例子是发现患者合并肿瘤抑制基因缺陷(P53, Rb, PTEN)演示了改进反应cabazitaxel +卡铂与cabazitaxel独自在CRPC. 进一步的前瞻性III期试验评估这种联合缺陷治疗选择的预测能力。随着这一领域的发展,我们需要关注肿瘤的生物构成,以及如何更好地利用它们为患者确定治疗方案。



译者简介


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王东耀,男,航空总医院泌尿外科主治医师,硕士研究生,毕业于中国医科大学,多年的临床工作实践,能够熟练处理泌尿外科的常见病和多发病,熟练掌握泌尿系结石手术、泌尿系肿瘤微创手术治疗、前列腺增生手术治疗以及前列腺癌晚期综合治疗。


编译:王东耀(航空总医院)
编辑:榭小仙
审核:郭涛


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