logo图片
使用手机微信扫码登录

【聚焦前腺】日新月异—mHSPC国际指南推荐解读

作者: 高健刚 07-19 11:32 收藏

image.png


前列腺癌为全球第二常见的男性肿瘤。我国近年来前列腺癌的发生率逐年攀高,相比较于发达国家,我国初诊发生转移的患者比例更高,2013年的数据提示,美国诊断为新发转移性前列腺癌的患者比例为4.0%,而我国同期该比例高达30%。1发生转移对前列腺癌患者意味着距离疾病进展与死亡更进了一步。2随着治疗方式的丰富,对于转移性激素敏感性前列腺癌(mHSPC)的治疗指南也日新月异。接下来就和大家分享一下mHSPC的治疗在最新国际指南中的推荐。


研究概览

01


1. ADT治疗为转移性前列腺癌治疗的基石

对于进入mHSPC阶段的患者,AR信号通路仍是疾病进展的关键驱动因素,细胞自主雄激素生物合成和AR表达增高及活化是前列腺癌进展早期分子层面的2个重要变化,因此靶向AR轴的内分泌治疗仍是mHSPC治疗的重点。32020年EAU指南及NCCN指南中对于mHSPC的治疗推荐仍以ADT联合治疗为主,在ADT基础上联合其他治疗手段成为转移性前列腺癌的主流治疗方案。4,5


image.png

图1 2020.V1 NCCN指南中对于mHSPC的治疗推荐


image.png

图2 2020 EAU指南中对于mHSPC的治疗推荐


2. 传统抗雄药物日渐式微

单纯ADT治疗对于转移性前列腺癌患者而言并不足够,为进一步抑制AR信号通路,20世纪80年代以来,ADT联合传统抗雄药物的治疗手段广泛应用于晚期前列腺癌的一线及二线治疗。但随着新型治疗手段的不断发展以及更多的证据呈现,各大指南中对于传统抗雄药物的治疗推荐也发生了变化。18年NCCN指南中,对于M1的患者推荐LHRH激动剂+传统抗雄药物治疗(2A类推荐),而自19年更新的指南中就不再把这一方案作为治疗推荐。同样,在2020年EAU指南中也删除了“对于不适合或不愿考虑去势联合多西他赛或醋酸阿比特龙加泼尼松或前列腺放疗的患者,单独使用去势(联合或不联合抗雄激素药物)”这一推荐。根据一项大型的Meta分析结果显示,使用第一代非甾体类抗雄激素的传统CAB与单纯ADT相比,在5年生存率上能够带来微弱的生存获益(<5%),因此指南中也强调,应该权衡这一对小部分患者的微小生存获益与长期使用非甾体类抗雄激素所增加的副作用的关系。2020年AUA指南也提出,除了预防睾酮闪烁现象,不应给mHSPC患者进行ADT联合传统抗雄药物(比卡鲁胺,氟他胺,尼禄米特)治疗(强烈建议,证据等级A)。7

3. ADT联合新型内分泌治疗或化疗成为新的治疗趋势

近年来不断迸发出新的治疗手段,从各方面给患者带来真正的获益。从化疗到新型内分泌疗法,不断涌现的治疗手段为M1患者带来了更多的可能性。伴随着大型RCT研究的结果,各种新兴的治疗手段也逐渐在各大指南中占据一席之地。

2015年CHAARTED研究结果证实了多西他赛化疗可以使高瘤负荷mHSPC患者降低37%的死亡风险,延长10.4个月的生存时间,但在低瘤负荷患者中并未带来生存获益。EAU及NCCN指南中均在高瘤负荷人群中推荐多西他赛联合ADT治疗。

2017年LATITUDE研究结果公布,开启了新型内分泌治疗的新篇章,阿比特龙在高危人群中可以延长总生存(OS)至53.3个月,较安慰剂组延长了16.8个月,随着STAMPEDE研究事后的亚组分析结果公布,证实阿比特龙无论在高/低危或高/低肿瘤负荷的mHSPC患者中都可以显著改善患者的生存。这两项研究也使得ADT+阿比特龙+泼尼松成为mHSPC的一线治疗选择。

  除了以上大家熟悉的治疗手段外,近两年来两种新型AR抑制剂恩扎卢胺及阿帕他胺在mHSPC阶段的治疗也崭露头角。恩扎卢胺在mHSPC阶段的研究ARCHES研究显示,相比较于安慰剂组,恩扎卢胺可以降低61%的影像学进展风险,此外另一项大型临床研究ENZAMET研究直接对比了恩扎卢胺+ADT与NSAA+ADT,结果显示恩扎卢胺可以降低33%的死亡风险。阿帕他胺作为新一代的AR抑制剂,可以通过抑制雄激素-AR 的结合,抑制活化AR的核转运,抑制AR与DNA 的结合从而阻断AR 介导的转录实现对AR通路的“三重阻断”(图3),临床研究结果显示阿帕他胺+ADT可以降低33%死亡风险,并且后续分层分析结果显示,无论高低危或高低肿瘤负荷都可从阿帕他胺的治疗中获益;2020年的EAU及NCCN指南也均更新将阿帕他胺及恩扎卢胺作为一线治疗推荐,推荐级别分别为强推荐及I类推荐。


image.png
图3 阿帕他胺的“三重阻断”作用机制


4. 对于低瘤负荷的M1患者建议ADT联合放疗

晚期前列腺癌的治疗中系统治疗不可或缺,但是联合局部治疗也可以在部分患者中取得不错的获益。STAMPEDE研究评估了2061例mHSPC患者,将他们随机分配至ADT组与ADT+放疗组,在总人群中未发现显著的生存获益,但后续分层分析结果发现,对于低瘤负荷的患者,ADT+放疗可以使他们获得显著的生存获益。2020EAU指南及NCCN指南中对于低瘤负荷的M1患者,均推荐ADT联合放疗,同时指南中也强调,对于高瘤负荷的患者,不建议进行临床试验以外的ADT+局部治疗(手术/放疗)的治疗手段。


专家点评

02


作为激素依赖性疾病,对于转移性前列腺癌患者,AR信号通路仍是疾病进展的关键驱动因素,靶向AR轴的内分泌治疗是mHSPC治疗的重点。从各大指南推荐中我们可以看到,ADT治疗依旧是转移性前列腺癌治疗的基石。但是ADT治疗有其局限性,仅能控制睾丸来源的雄激素,对于肾上腺及肿瘤内产生的雄激素无能为力。随着非甾体类抗雄药物的出现,ADT联合抗雄成为新的治疗趋势,从机制上看CAB在ADT的基础上可以进一步控制肾上腺来源的雄激素,但其与AR的亲和力有限,临床研究数据结果也可以看到,CAB治疗对于患者OS获益有限,近年来EAU指南及NCCN指南中对于传统抗雄药物的推荐等级都逐渐减弱,最新AUA指南更是指出不推荐ADT联合传统抗雄治疗。新型内分泌药物(阿比特龙,恩扎卢胺,阿帕他胺)及化疗与ADT的联合应用成为国际指南中晚期前列腺癌新的一线治疗选择。阿比特龙可以通过抑制CYP17酶全源阻断三个来源的雄激素,成为mHSPC治疗的重要手段,近两年新型雄激素受体抑制剂恩扎卢胺及阿帕他胺的出现再次为患者提供了新的可能。阿帕他胺相比较于传统抗雄药物比卡鲁胺与雄激素受体亲和力更高(7-10倍),并且未证实存在抑制剂向激动剂转化的效应,可以显著延长M1患者的OS及rPFS。TITAN研究事后分析结果进一步揭示了阿帕他胺治疗不会增加AR变异的风7,并且可以降低34%后续治疗再进展的风险,无论后续采用新型内分泌治疗或是多西他赛化疗都显著改善患者再次进展的风险8

治疗手段的增多既丰富了我们的治疗选择,避免了无药可用的尴尬,同时也对我们提出了更高的要求,如何针对不同的患者进行合理的选择,各大指南基于现有证据对于不同疾病阶段的治疗手段进行了详细的推荐,为我们提供了重要的参考,在临床实践中如何更加合理的进行序贯治疗,是否可以通过联合治疗给患者带来更多的获益等也都会成为我们未来探索的方向。 


专家简介

03



image.png

高健刚 教授


高健刚,医学博士,副主任医师,副教授,硕士研究生导师,青岛市市立医院泌尿外科中心东院副主任。青岛市泌尿外科学会青年委员会副主任委员,山东省泌尿外科学会结石学组委员,山东省泌尿外科学会青年委员会委员,山东省泌尿生殖肿瘤学会委员,《中国医学科学院学报》通讯编委。美国MD安德森肿瘤中心访问学者。

已发表SCI三篇,在国家级刊物发表撰写论文四十余篇,主持省市级课题4项,局级课题2项,获得青岛市科技进步三等奖1项。2013年被评为青岛市卫生局第三届专业技术拔尖人才,现为青岛大学医学院、南京医科大学、大连医科大学、潍坊医学院硕士研究生导师。2016年获青岛市卫计委优秀学科带头人计划资助


向上滑动阅览


【参考文献】


1. R. Chen, S. Ren, YH Sun, et al. Prostate cancer in Asia: A collaborative report. Asian Journal of Urology. (2014)1,15-29
2. National Cancer Institute. Stat Facts: Prostate Cancer. Available at: https://seer.cancer.gov/statfacts/html/prost.html. Accessed August 17, 2018.
3. Logothetis CJ, et al. Molecular Classifi cation of Prostate Cancer Progression: Foundation for Marker-Driven Treatment of Prostate Cancer .Cancer Discov. 2013;3:849–61
4. EAU Guidelines : https://uroweb.org/guidelines/ (2020)
5. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) for Prostate Cancer V.1.2020
6. ADVANCED PROSTATE CANCER:  AUA/ASTRO/SUO GUIDELINE 2020
7. Chi K, et al. poster at ESMO 2019. Poster Presentation #883P
8. ASCO-GU oral present 2020; abstract-82


声明:本内容仅代表嘉宾观点,不代表学习联盟平台立场。本内容仅供医学药学专业人士阅读,不构成实际治疗建议。转载请后台联系授权,侵权必究!


编辑:榭小仙
审核:郭涛




// 评论

100
  • {{item.nickname}} {{item.audit}} {{item.created_at}}

    {{item.content}}

// 推荐文章

【EAU2020】诊断与临床分期 | 前列腺癌指南(四)

接上期

每日一题|NO.307 试述膀胱外翻的定义、临床表现及治疗

学习联盟特开设《每日一题》专栏,题目来源于高级职称晋升考试或者泌尿外科硕博入学考试,欢迎各位老师积极参与!

每日一题|NO.160 试述前列腺癌的筛查方法及最新进展

直肠直检(DRE):由于大多数前列腺癌起源于外周带,DRE对前列腺癌的早期诊断和分期都有重要价值。

病例分享|探界·膀礴聚“例” 泌尿外科中青年医生免疫治疗病例挑战赛第七场(参赛病例03)

苏州大学附属第二医院刘晓龙老师

非凡战"疫" | 出现疑似新型冠状病毒感染的肺炎病例怎么办?

学习联盟特推出“非凡战‘疫’”特别栏目,与诸位同道一同努力,打赢这场无硝烟的战争!

【病例分享】300克巨大前列腺经尿道等离子剜除术

深圳市人民医院泌尿外科成功完成了一例前列腺重约300克的超大前列腺增生的经尿道前列腺剜除术。

【EAU2020】疾病管理|睾丸癌(五)

接上期

病例分享|探界·膀礴聚“例” 泌尿外科中青年医生病例挑战赛第一场(参赛病例03)

辽宁省肿瘤医院王喆教授