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病例分享|探界·膀礴聚“例” 泌尿外科中青年医生免疫治疗病例挑战赛第九场(参赛病例03)

作者: 张顺 07-29 10:56 收藏

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编者按

由百济神州和学习联盟共同举办的探界·膀礴聚“例”泌尿外科中青年医生免疫治疗病例挑战赛已正式启动。赛事一触即发!2020年7月27日至7月31日,为您带来东区3组的精彩对决。
今日展示南京大学医学院附属鼓楼医院张顺老师的病例,文末附投票入口,欢迎您投出宝贵的一票。


病 例 分 享

基本情况:

  • 李某某,男,66岁,ECOG 0 分


  • 2012-04 因“无痛性肉眼血尿”于A院就诊,彩超提示膀胱占位,行经尿道膀胱肿瘤电切术,术后病理示膀胱低级别乳头状尿路上皮癌。


  • 术后不定期膀胱灌注+膀胱镜检查。


  • 2015、2017年两次复发,行经尿道膀胱肿瘤电切术,术后病理示膀胱高级别尿路上皮癌,可见肌层侵犯。


  • 患者拒绝接受根治性全膀胱切除术。


既往史:
  • 吸烟史:10支/天×35年


  • 否认职业接触史


  • 否认家族史


  • 否认高血压、糖尿病、冠心病、甲减等心血管及其他慢性疾病史


再次复发:


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  • 2018-05:泌尿系CT(外院)示:1.膀胱多发占位,累及双输尿管壁内段,双侧肾盂、肾盏及输尿管明显扩张积液。2.双肾结石。


  • 手术:经尿道膀胱镜检查+经皮双肾造瘘术。


  • 术中见尿道粘膜菜花样新生物,膀胱内弥漫性大片菜花样肿瘤,膀胱内结构混乱,无法辨别膀胱三角区、输尿管嵴等标志性解剖部位,无法寻及双侧输尿管开口,遂改行双肾造瘘术


治手术:


  • 2018-08  行腹腔镜根治性膀胱切除术皮肤+输尿管腹壁造口术。


  • 术后病理(外院,根治性全膀胱切除标本):膀胱壁高级别浸润性尿路上皮癌,肿块大小7.5cm*6cm*6cm:癌组织浸润至固有肌层。脉管内未见癌栓;神经未见明确癌组织侵犯。前列腺、双侧精囊腺和输精管均未见癌累及。标本输尿管切缘、尿道切缘和环周切缘均未见癌残留。淋巴结未见癌组织转移。病理分期:Ⅱ (T2b,N0,M 0 ) 。


  • 术后2018年12月、2019年3月复查,未见明显转移复发,之后未再复查。


  • 2019年8月,输尿管腹壁造口旁出现“疙瘩”,未重视,未就诊


  • 2019年10月, “疙瘩”变多、变大,当地就诊复查


  • CT提示双侧J管置入后改变,双侧肾盂轻度扩张积水;2. 腹前壁多发软组织结节,大者约2.1×2.8cm,结合病史考虑转移;3.肝脏转移瘤,大者约1.4×1.7cm;4.两肺多发小结节,密切随访。


  • 予吉西他滨+顺铂,d1、8用药,三周一次化疗


  • 用药四周期,腹部肿块仍逐渐增大。


  • 2020-01:胸腹部CT示较化疗前进展。建议至上一级医院进一步治疗。


  • 因疫情耽误,患者推迟至于2020-04来我院就诊。


  • 2020-04-15,CT胸部+全腹部平扫+增强:


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  • 2020-04-16,ECT-全身骨显像示:1.第8胸椎放射性摄取增高,请结合胸部CT。2.下腹部大片放射性浓聚影,为造瘘后局部尿液,骨盆处骨质情况请结合CT。


主要转移病灶评估:

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MDT讨论


病例特点:男性,膀胱高级别尿路上皮癌术后一年余出现肝肺等多发转移,晚期一线吉西他滨加顺铂治疗失败,进展较快


放疗科:肿瘤负荷大,转移多,先行全身治疗再考虑局部放疗


肿瘤科:免疫治疗±紫杉醇类化疗,可行基因检测


泌尿外科:免疫治疗+靶向治疗


是否有更好的选择或组合呢?


  • 靶向治疗:起效迅速、深度缓解,在部分患者中长期获益显著,但仍有部分患者最终会经历耐药

  • 免疫治疗在部分患者中疗效持久,但起效慢、缓解率低

  • “可乐”组合 — 帕博利珠单抗(Keytruda )+ 仑伐替尼(Lenvatinib)


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仑伐替尼是一种多受体酪氨酸激酶抑制剂,抑制血管内皮生长因子及其受体家族的激酶活性。它还抑制其他与肿瘤相关血管生成、肿瘤生长和肿瘤进展相关的受体酪氨酸激酶。仑伐替尼目前尚未获批用于膀胱癌。


靶向疗法能够增强“癌症—免疫循环”中的肿瘤抗原性、T细胞启动/运输/浸润等环节,对免疫疗法起到协同增强作用。尤其是针对血管内皮生长因子(VEGF)通路的靶向疗法,不仅能够对肿瘤细胞生长和肿瘤血管生成产生直接的影响,还能够影响肿瘤细胞抗原性以及瘤内 T 细胞浸润。


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文献复习


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基因检测


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疗效预测:PD-L1表达水平,微卫星高度不稳定(MSI-H),错配修复缺陷(dMMR),肿瘤突变负荷(TMB),DNA损伤修复(DDR)。


免疫治疗相关检测结果


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检测情况:PD-L1表达阴性,微卫星稳定,TMB= 8.99muts/Mb。


基因检测结果说明


受检样本PD-L1表达为TPS<1%以及CPS<1,微卫星稳定,但TMB数值为 8.99Muts/Mb,处于较高水平,且检出免疫疗效正相关TP53有害突变,提示患者可能对免疫治疗响应有响应。

检测到CCND1扩增,提示患者可能对哌柏西利敏感;检测到CDKN2A缺失,提示提示患者可能对临床试验期药物 Ilorasertib 敏感;检测到FGFR1扩增,提示患者可能对药物 Erdafitinib, AZD4547 敏感;但是以上靶向药物证据级别均不高,不建议采取以上药物的靶向治疗。

此外,还检测到多个意义未知突变。

综合以上结果,患者TMB虽然较高,可能对免疫抑制剂有响应;但尚未达到FDA批准的免疫治疗TMB>10的标准。

有研究报道安罗替尼可增强免疫检查点抑制剂的活性,因此可以尝试使用安罗替尼联合PD-1免疫抑制剂的治疗方案。


  • 2020-04-21开始用药:替雷利珠单抗+盐酸安罗替尼治疗   21天一周期。


  • 替雷利珠单抗 200mg 三周一次。


  • 盐酸安罗替尼 12mg/次/日,空腹, 连续口服2周停1周。

  • 用药9周后复查。


治疗前后肝、肺病灶:


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总体疗效评估:

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ICI引起炎症副作用,可累及各器官系统


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治疗相关AE


CTCAE 3级:手足综合征


CTCAE 2级:白细胞减少、血小板减少、中性粒细胞减少、高血压、甲减


CTCAE 1级:肝功能异常、乏力、光敏性皮炎、蛋白尿、贫血


联合用药不良反应处理


  • 与联合用药是否相关?


  • 与免疫治疗相关?靶向药治疗相关?


  • 是否需要减量还是停药?


  • 是否需要MDT会诊?


不良反应 — 皮肤、手足


  • 免疫治疗:

  • 常见,包括斑丘疹样皮疹、瘙痒、湿疹、银屑病、苔藓样皮炎、大疱性类天疱疮、结节病、白癜风、皮肌炎和狼疮样反应。


  • 靶向药治疗:

  • 手足综合症:手脚麻木,感觉迟钝或异常,皮肤肿胀,红斑,脱屑,皲裂,硬结样水疱以及疼痛。

  • 皮疹:好发于脸部或身体,面部皮疹、身体出现的斑丘疹和伴小脓疱的身体红斑。


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个人体会:

  • 患者身体状况评估:心、肝、肺、肾、内分泌、血


  • 与患者充分沟通


  • 不良反应及时处理


  • 疗效的评估


  • 患者的健康教育:鼓励患者在症状一出现或加重及时报告,并至附近医院就诊


个人思考:

  • 建立和完善随访制度,对患者进行全程化管理。

  • 免疫治疗与靶向药物联合使用的时机、剂量、组合方式等仍需探讨。


  • 联合用药时不良反应的程度增加和种类叠加,对管理经验和医院综合实力提出更高的要求。




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