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大家泌谈 | 新一代GnRH拮抗剂——地加瑞克临床前研究结果

作者: 温星桥 09-30 00:01 收藏

来自中山大学附属第三医院的温星桥主任为大家分享新一代GnRH拮抗剂——有关地加瑞克临床前研究结果。


促性腺激素释放激素(GnRH)是由9种不同氨基酸残基组成的十肽,其中第1、2、3、6、10等5个位点的氨基酸对GnRH的功能起决定作用,第2、3位点的氨基酸与促性腺激素释放有关,第10位点的氨基酸对分子三维结构形成有重要作用。GnRH拮抗剂以GnRH为原型,对某些位点的氨基酸进行替换或修饰,从而使其生物学效应发生改变。竞争性与GnRH受体结合后不会引起黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)的产生、释放,进而有效调节激素的合成,但受药代与药物不良事件的影响,其在人体的临床应用发展缓慢。

随着技术的不断发展,氨基酸修饰位点增多,GnRH拮抗剂(包括阿巴瑞克、西曲瑞克、加尼瑞克与地加瑞克)与蛋白的结合能力增强,生物利用度升高,最大血药浓度减至1~2h,在临床上得到广泛应用1

由于GnRH拮抗剂释放组胺及引起严重过敏反应与第1~3位疏水N末端和6~8位亲水C末端相关2,地加瑞克以合成氨基酸替代第1、2、3、5、6、8、10位上的7个天然氨基酸,且在第5、6位并入了P-脲基苯丙氨酸(详见图1),这种复杂的氨基酸缩合物具有许多可修饰片段与位点。结构中增加了尿素氨基甲酰基片段和更多的氢键位点,使其给药后能够缓慢扩散并长效作用于靶点3,相对其它GnRH拮抗剂,对受体具有更高的亲和力和效能,更好的水溶性和半衰期。结构的改进使药物作用时间延长并且避免了组胺释放及系统过敏等不良反应,安全性高。


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注:图中数字代表各基团在苯环的位置。


 01
体外实验,地加瑞克对组胺释放几乎无刺激作用


人皮肤样本体外模型,分别在3µg/ml、30µg/ml、300µg/ml的地加瑞克、阿巴瑞克、西曲瑞克和1µg/ml、10µg/ml、100µg/ml加尼瑞克中培养,比较各组皮肤样本组胺释放量4

结果显示:地加瑞克在任何浓度下(3~300µg/ml)对组胺的释放几乎无刺激作用,见图2。阿巴瑞克3µg/ml时,组胺释放仅轻微增加56%,但30µg/ml时,增加143%;300µg/ml时,增加362%,差异有统计学意义(p<0.05),见图3。西曲瑞克3µg/ml时,组胺释放几乎无影响,但在30µg/ml时,增加228%,300µg/ml时,增加279%,差异有统计学意义(p<0.05),见图4。由于加尼瑞克量少,最大量仅100µg/ml,组胺释放仅增加81%,差异无统计学意义,见图5。


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02 
动物实验,地加瑞克对黄体生成素的长效抑制作用


大鼠实验结果显示,地加瑞克对血浆黄体生成素(LH)和睾酮水平的抑制具有剂量依赖性。地加瑞克单次皮下注射(0.3µg/kg~10μg/kg),LH在3h内明显抑制,6h达最大抑制。单次注射12.5µg/kg,LH被抑制持续时间为1天,50µg/kg持续时间为2天,200µg/kg持续时间为7天,2mg/kg时持续时间为>40天。而阿巴瑞克无剂量依赖,血浆LH水平在注射后24小时可恢复到对照组水平5

恒河猴(卵巢切除术)实验结果显示,相较其他GnRH拮抗剂,地加瑞克能够长时间抑制LH水平,皮下注射地加瑞克0.045mg/kg,LH持续抑制时间为2天,0.2mg/kg为7天,2mg/kg为79天5


03 
动物实验,地加瑞克的药代动力学


大鼠实验结果显示,皮下注射地加瑞克50μg/kg、200μg/kg和2mg/kg,最长吸收时间分别为1、5、6小时,半衰期分别为12、67、214小时5。皮下注射2mg/kg,6h后血浆浓度达到最大330ng/ml。41天、48天和90天分别降至6ng/ml、3ng/ml和1ng/ml3

恒河猴(卵巢切除术)实验结果显示,地加瑞克血清浓度随注射剂量增加而增加。皮下注射地加瑞克0.045mg/kg、0.2mg/kg、2mg/kg,注射后1、3、24小时后达峰值,分别为39ng/ml、80ng/ml和249ng/ml。血清浓度半衰期分别为80和193小时。2mg/kg组,第41天时血清浓度降至1.6ng/ml,第101天时血清浓度<0.1ng/ml5


参考文献:

1. Gillies PS, Faulds D, Balfour JA, et al. Drugs. 2000 Jan;59(1):107-11; discussion 112-3.

2. Huhtaniemi I, White R, Mcardle C A, et al. Will GnRH antagonists improve prostate cancer treatment? Trends in Endocrinology & Metabolism, 2009, 20(1):43-50

3. Jiang G, Stalewski J, Galyean R, et al. GnRH antagonists: a new generation of long acting analogues incorporating p-ureido-phenylalanines at positions 5 and 6. Journal of Medicinal Chemistry, 2001, 44(3):453-467.

4. Koechling W, Hjortkjaer R, Tankó L B. Degarelix, a novel GnRH antagonist, causes minimal histamine release compared with cetrorelix, abarelix and ganirelix in an ex vivo model of human skin samples. British Journal of Clinical Pharmacology, 2010, 70(4):580-587.

5. Broqua P, Riviere P J, Conn P M, et al. Pharmacological profile of a new, potent, and long-acting gonadotropin-releasing hormone antagonist: degarelix. Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics, 2002, 301(1):95-102.

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