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【聚焦前腺】百里挑一 | 新型内分泌药物之NM-CRPC的治疗选择

作者: 李涛 10-13 13:58 收藏

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1. NM-CRPC流行病学及诊断标准


全世界范围内,前列腺癌发病率在男性所有恶性肿瘤中位居第二。根据国家癌症中心的数据,2015年中国前列腺癌发病率已达10.23/10万,呈明显上升趋势[1]。同时与欧美国家相比,我国新发病例中在确诊时绝大多数为局部晚期或广泛转移的患者,这些患者无法接受局部的根治性治疗,只能接受雄激素剥夺(ADT)治疗。有一些局限性前列腺癌患者因为全身情况、医疗条件或意愿等原因,没有接受根治性治疗,而单纯接受了ADT治疗;还有些患者接受了根治性治疗,但因为切缘阳性或属于中高危,术后给予了辅助ADT治疗。这些患者都可能肿瘤复发并发展为局限性的CRPC(Castration-Resistant Prostate Cancer,CRPC)。为了更有效地预防这部分前列腺癌发生转移,及时进行干预,2016年,前列腺癌协作组(PCWG)正式提出非转移性去势抵抗性前列腺癌(non-Metastatic CRPC,NM-CRPC)的概念。AUA、EAU、CSCO等指南指出,同时满足以下条件即可被诊断为NM-CRPC:①血清睾酮维持在去势水平以下:即血清睾酮水平<50ng/dl或1.7nmol/L;②前列腺特异抗原(PSA)进展:PSA值>2ng/ml,间隔1周,连续3次较基础升高>50%;③传统影像学检查包括CT、MRI及骨扫描未发现远处转移。


2. 三大临床试验改写NM-CRPC临床实践


NM-CRPC作为前列腺癌进展过程中一个独立阶段2018年前各国指南对其无标准治疗推荐,患者多被推荐观察等待或加入临床试验。近两年来,SPARTAN、PROSPERARAMIS三项临床试验结果先后公布,迅速改写了NM-CRPC的临床实践,新一代非甾体类雄激素受体抑制剂—阿帕他胺于2018年2月14日获批上市,是FDA首个批准用于NM-CRPC的治疗药物。随后,恩扎卢胺、达罗他胺也先后获批高危NM-CRPC(PSADT≤10个月)的适应征,但目前在国内均未上市。2019年9月6日,阿帕他胺正式获得中国国家药品监督管理局批准上市,成为中国国内首个治疗NM-CRPC的药物。一代内分泌治疗药物相继被各大指南推荐,NM-CRPC的管理模式发生了巨大变化


· SPARTAN研究解读


SPARTAN 研究是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照、注册 III 期试验,共入组了 1207 例非转移性去势抵抗性前列腺癌(NM-CRPC)患者,评估阿帕他胺+ADT 治疗 NM-CRPC 的疗效和安全性(图1)。2018年,SPARTAN研究达到无转移生存期(MFS)主要终点,阿帕他胺组的中位MFS为40.5 个月,而安慰剂组为16.2 个月,中位MFS 延长了24.3 个月,阿帕他胺降低NM-CRPC 患者72% 远处转移或死亡风险,(HR=0.28; 95%CI0.23-0.35; P<0.001)(图2)。SPARTAN 研究被揭盲,安慰剂组患者被允许交叉至阿帕他胺治疗组,76 例(19%)安慰剂组患者交叉至阿帕他胺治疗组。2020 年 ASCO 大会公布了 SPARTAN 研究的最终生存分析数据,经过中位 52 个月的随访,与安慰剂+ADT 组相比,阿帕他胺+ADT 组的中位总生存期(OS)显著延长(73.9 个月 vs 59.9 个月,HR 0.784,P = 0.0161)(图3A)。剔除交叉入组因素后,阿帕他胺组的OS获益可达到21.2个月(73.9 个月vs 52.8个月,HR=0.685)(图3B)。疾病进展方面,阿帕他胺显著延长了患者至细胞毒性化疗的时间  (HR 0.629,P = 0.0002)。阿帕他胺组和对照组的中位治疗时间分别是 32.9 个月和 11.5 个月,两组患者由于疾病进展而中止治疗的比例分别是 42.7% 和 73.9%。阿帕他胺的安全性与既往报道结果一致[2]


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图1 SPARTAN研究设计


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图2 SPARTAN研究MFS结果


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图3 SPARTAN研究:A. 阿帕他胺OS数据 B. 剔除交叉入组因素后,阿帕他胺组的OS获益


· PROSPER研究解读


PROSPER是一项双盲、安慰剂对照的III期随机研究,共纳入1401名NM-CRPC患者,2:1比例随机分配接受恩扎卢胺或安慰剂治疗(图4)。PROSPER的结果显示,恩扎卢胺+ADT治疗相比安慰剂组显著延长MFS(中位MFS:36.6 vs 14.7个月,HR=0.29,P<0.001)和OS(中位OS:67.0 vs 56.3个月,HR=0.73, P=0.001)(图5)。此外,包括疼痛进展时间,首次抗肿瘤治疗时间,PSA发展时间以及生活质量评估等都显示出恩扎卢胺对NM-CRPC的治疗优势[3,4]


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4 PROSPER研究设计


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图5 PROSPER研究OS数据


· ARAMIS研究解读


ARAMIS研究同样是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心III期研究,该研究在目前正在接受雄激素剥夺疗法(ADT)治疗的NM-CRPC患者中,评估达罗他胺的安全性和有效性(图6)。研究显示,达罗他胺+ADT治疗可显著延长NM-CRPC患者的无转移生存期(中位MFS:40.4 vs 18.4个月,HR=0.41,P<0.001),同时显著降低患者死亡风险达31%(HR=0.69,P=0.003)(图7)、显著延迟至疼痛进展时间、至首次细胞毒性化疗时间以及至首次出现症状性骨骼事件时间。安全性方面,接受达罗他胺组的患者与安慰组的患者的不良事件(AE)发生率相当,除疲乏外所有不良事件的发生率均低于10%[5,6]。达罗他胺组的患者,健康相关生活质量亦得到维持[7]


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图6 ARAMIS研究设计


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图7 达罗他胺显著延长MFS


3. Meta分析:三大新型雄激素受体抑制剂有效性和安全性对比


新型雄激素受体抑制剂包括阿帕他胺、恩扎卢胺和达罗他胺,与雄激素剥夺疗法(ADT)联合已被证实对高危NM-CRPC的治疗有效,但目前缺少这三种药物的头对头研究,在2020 ASCO-GU大会上Ellen Cusano、Irbaz Bin Riaz、Amanda Hird等教授分别分享了关于NM-CRPC这一疾病阶段多种治疗选择有效性和安全性的Meta分析结果。Amanda Hird教授研究结果显示:阿帕他胺和恩扎卢胺分别有56%和44%的可能性使MFS得到了最大程度的延长,阿帕他胺、恩扎卢胺和达罗他胺分别有44%、41%和15%的可能性使OS达到最大程度的延长。在3-4级不良事件方面,达罗他胺有61%的可能性优于其余二者。Ellen Cusano教授研究结果显示:就MFS而言,阿帕他胺和恩扎卢胺具有相似的疗效,根据累积排序分析,阿帕他胺有59%的可能性成为优先选择的治疗方案,其次是恩扎卢胺(41%)。在OS方面,阿帕他胺、恩扎卢胺、达罗他胺均显示出OS获益的趋势,但三者之间无明显差异。阿帕他胺和恩扎卢胺有类似的AEs发生风险,且都较达罗他胺高。Irbaz Bin Riaz教授研究结果显示:与达罗他胺相比,阿帕他胺0.6995% CI 0.52 -0.92和恩扎卢胺 0.71(95% CrI 0.53-0.92在延长MFS方面均表现出明显优势,但阿帕他胺和恩扎卢胺二者之间的比较没有明显差异HR0.97,95%CrI0.74-1.30。三种药物的OS差异无统计学意义。安全性方面,三种药物无显著差别,但达罗他胺3级及3级以上疲乏症状的发生率更低,分析其原因我们可以发现,这三个研究在评估不良事件标准上是有明显差异的,ARAMIS的随访时间间隔为16周,比SPARTAN的4周更长[8,9,10](图8)。


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图8 NM-CRPC治疗方案的Meta分析结果汇总


专家点评



前列腺癌作为雄激素依赖性肿瘤,通过内分泌治疗阻断雄激素信号通路,可以有效延缓疾病的进展。近年来,从阻断雄激素的合成以及雄激素受体(AR)拮抗等多种途径切入,前列腺癌的治疗进入新型内分泌时期,并逐渐将治疗窗口从转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)前移至转移性激素敏感性前列腺癌(mHSPC)及NM-CRPC阶段,从而为患者带来了更大的生存获益。NM-CRPC又称为M0 CRPC,是指药物去势或手术去势后出现PSA进展,且通过传统影像学检查未发现远处转移病灶的前列腺癌。它是一个客观存在的、独立的临床疾病状态,虽然也属于CRPC,但患者在该阶段生活质量仍然较高。如果不及时干预,约1/3的患者将在确诊2年后发生骨转移,严重威胁患者生命和降低生活质量[11]。将治疗窗口前移,在 NM-CRPC 阶段及时进行干预治疗,推迟转移发生,延缓患者进入预后最差的mCRPC阶段,是前列腺癌治疗的关键突破点之一。然而,我国NM-CRPC患者目前的治疗方式主要为疗效较差的传统二线内分泌治疗,临床上缺乏对NM-CRPC诊断和治疗的规范性和紧迫性。通过对SPARTAN研究对照组数据解读发现,高危NM-CRPC(PSADT≤10个月)如果仅单纯使用ADT治疗16.2个月就进展为mCRPC,中位生存期仅39个月,临床上对延缓肿瘤转移的新方案有着迫切的需求。


2018年SPARTAN研究达到无转移生存期(MFS)主要终点,揭开了NM-CRPC治疗的新篇章,阿帕他胺组的中位无转移生存期为 40.5 个月,而安慰剂组为16.2 个月,中位MFS 延长了24.3 个月,阿帕他胺降低NM-CRPC 患者72% 远处转移或死亡风险。鉴于这些结果,自2018年起,多部国际指南很快做出更新,推荐阿帕他胺作为高危NM-CRPC治疗的Ⅰ类推荐。与此同时,恩扎卢胺、达罗他胺也进行了相关临床试验,获得了有效延长MFS的结果,相继被FDA批准用于NM-CRPC的治疗(图9)。三个新型抗雄药物—阿帕他胺、恩扎卢胺和达罗他胺均能够显著延长NM-CRPC患者的MFS,分别降低72%、71%和59%的远处转移或死亡的风险。其中,阿帕他胺是唯一一个与ADT治疗相比将MFS延长超过2年的药物,且亚组分析结果显示,阿帕他胺可改善所有亚组患者的MFS[12]。2020 年 ASCO 大会公布了SPARTAN 、PROSPER研究的最终生存分析数据,与安慰剂+ADT 组相比,阿帕他胺+ADT 组的中位总生存期(OS)显著延长(73.9 个月 vs 59.9 个月,HR 0.784,P = 0.0161),恩扎卢胺+ADT治疗相比安慰剂组显著延长OS(中位OS:67.0 vs 56.3个月,HR=0.73, P=0.001)[2,4]


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图9 无转移生存的Kaplan Meier曲线(a, 阿帕他胺b, 恩扎卢胺 c, 达罗他胺)


NM-CRPC的治疗,彻底从无有效药物飞跃到了一个百花齐放、百家争鸣的新时代。因此,目前对于高危NM-CRPC且预期寿命超过5年的患者除了继续维持ADT,停用第一代抗雄药物(如比卡鲁胺、氟他胺等),应该首选阿帕他胺、恩扎卢胺或达罗他胺为代表的新型抗雄药物早期进行积极治疗。临床上面对三种新型抗雄药物,对于我们临床医生该如何选择更有效、更安全的药物? 2020 ASCO-GU上发表的Meta分析结果具有一定的参考意义。


三项meta分析主要对比了这三种药物在延长NM-CRPC临床上备受关注的MFS、OS等指标的优劣。在MFS获益上,虽然阿帕他胺和恩杂卢胺具有相似的疗效且均优于达罗他胺,但阿帕他胺有59%的可能性成为更优的选择;MFS的延长也代表着CRPC患者高质量生存期的延长。在OS获益方面,阿帕他胺、恩杂卢胺、达罗他胺未见明显差异。在安全性方面,根据Joshua Drago教授团队的探索,我们发现目前已发表的数据不足以区分这三种药物在治疗NM-CRPC时的安全性优劣(图8),因为这三项试验在评估不良事件标准上是有明显差异的(图10)[13,14,15,16]。对于临床医生来说,药物的有效性和安全性是我们选择药物的重要依据,目前阿帕他胺在这两方面的表现可能会成为临床医生更优的选择,期待未来在III期临床试验中可以对不良事件报告和分析进行标准化,从而进一步改善安全性数据的精确性和可比性,突出“以患者为中心的药物安全性这一重要问题。


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图10 SPARTAN、PROSPER、ARAMIS三项研究不良事件评估标准


当前NM-CRPC的治疗已经进入新型AR抑制剂时代,这些新型药物能够显著延缓患者发生转移的时间,为患者带来更长的生存期。NM-CRPC患者大多数没有症状,因此他们的生活质量尤为重要,在治疗时应避免因药物副作用而引起的生活质量下降。今年首部CSCO前列腺癌指南紧贴国际前沿进展,对于PSADT≤10个月的NM-CRPC患者,指南将阿帕他胺(1A类证据)、恩扎卢胺(1A类证据)、达罗他胺(1A类证据)作为治疗的Ⅰ级推荐,而传统的一代抗雄药物(比卡鲁胺、氟他胺)和酮康唑、尼鲁米特、糖皮质激素等其他二线内分泌治疗(2A类证据)以及观察随访(2A类证据)作为Ⅱ级推荐。对于PSADT>10个月的NM-CRPC患者,观察(1B类证据)为Ⅰ级推荐,其他二线内分泌治疗(2A类证据)为Ⅱ级推荐(图11)。阿帕他胺作为首个在国内获批的新型AR拮抗剂,已成为NM-CRPC的标准治疗方案,同时作为泌尿外科医生,我们也将为持续提升中国前列腺癌的诊疗水平而努力。


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图11 CSCO前列腺癌诊疗指南对于NM-CRPC的治疗推荐[17]


专家简介




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李涛 教授


福建省立医院泌尿外科,主任医师、硕士生导师。

福建省医学会男科学分会副主任委员;福建省医学会泌尿外科学分会委员;福建省抗癌协会泌尿男生殖肿瘤专业委员会委员;福建省预防医学会盆底功能障碍预防控制专业委员会委员;中华医学会男科学分会前列腺学组委员;国际尿石症联盟委员;中国性学会泌尿外科学分会委员;中国性学会男性生殖医学分会委员。擅长采用多种微创技术联合治疗复杂性泌尿男科疾病。


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【参考文献】


[1] 郑荣寿,孙可欣,张思维,等.2015年中国恶性肿瘤流行情况分析[J].中华肿瘤杂志,2019,41(1):19-28.
[2] Final survival results from SPARTAN, a phase III study of apalutamide (APA) versus placebo (PBO) in patients (pts) with nonmetastatic castration-resistant prostate cancer (nmCRPC). 2020 ASCO poster. Abstract 5516.
[3] Hussain M,FizaziK,SaadF,etal.Enzalutamide in Men with Nonmetastatic,Castration-Resistant Prostate Cancer[J].N Engl J Med,2018,378:2465.
[4] Sternberg CN,FizaziK,SaadF,etal.Enzalutamide and Survival in Nonmetastatic,Castration-Resistant Prostate Cancer[J].N Engl J Med,2020,382(23):2197-2206.
[5] FizaziK,ShoreN,TammelaTL,etal.Darolutamide in Nonmetastatic,Castration-Resistant Prostate Cancer[J].N Engl J Med,2019,380(13):1235-1246.
[6] FizaziK,ShoreN,TammelaTL,etal.Overall survival(OS) results of phase Ⅲ ARAMIS study of darolutamide(DARO) added to androgen deprivation therapy(ADT) for nonmetastatic castration-resistant prostate cancer(nmCRPC)[J].J Clin Oncol 38:2020(suppl;abstr 5514).
[7] FizaziK,ShoreND,TammelaTL,etal.Impact of darolutamide(DARO) on pain and quality of life(QoL) in patients(Pts) with nonmetastatic castrate-resistant prostate cancer(nmCRPC)[J].J Clin Oncol,2019;37(suppl 15;abstr 5000).
[8] Novel androgen receptor inhibitors in nonmetastatic castration-resistant prostate cancer: A network meta-analysis. Amanda Elizabeth Hird, et al., 2020 ASCO GU. Abstract 131.
[9] A systematic review and network meta-analysis of FDA approved treatment options in men with nonmetastatic, castration-resistant prostate cancer (M0CRPC). Irbaz Bin Riaz, et al., 2020 ASCO GU. Abstract 335.
[10] Systemic therapy for nonmetastatic castrate-resistant prostate cancer (M0 CRPC): A systematic review and network meta-analysis (NMA). Ellen Cusano, et al., 2020 ASCO GU. Abstract 113.
[11] Zhu Y, Ye D; Expert Group. Chinese Expert Consensus on the Diagnosis and Treatment of Castration-Resistant Prostate Cancer (2019 Update). Cancer Manag Res. 2020;12:2127‐2140.
[12] Smith MR et al. N Eng J Med. 2018; 378:1408-1418
[13] Smith MR, et al. N Engl J Med. 2018 Apr 12;378(15):1408-1418 (and Suppl and protocol); Saad F, et al. Lancet Oncol. 2018 Oct;19(10):1404-1416.
[14Hussain M, et al. N Engl J Med. 2018 Jun 28;378(26):2465-2474 (and Suppl and Protocol).
[15] Fizazi K, et al. N Engl J Med. 2019 Feb 14. (and suppl appendix and protocol).
[16Adverse event profiles of apalutamide, enzalutamide, and darolutamide in SPARTAN, PROSPER, and ARAMIS: How confident are we about which drug is safest? Joshua Z. Dragoet al., 2020 ASCO GU. Abstract 318.
[17] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会(CSCO)前列腺癌诊疗指南2020[M].北京:人民卫生出版社,2020。

声明:本内容仅代表嘉宾观点,不代表学习联盟平台立场。本内容仅供医学药学专业人士阅读,不构成实际治疗建议。转载请后台联系授权,侵权必究!


编辑:张越然
审核:曹林




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