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【2020 ESMO】相映生辉 | 阿帕他胺应用于NM-CRPC的临床研究进展和真实世界数据

作者: 白志明 10-13 14:11 收藏

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9月19-21日,为3天的2020年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)在云端召开本次大会上,众多期待已久的重磅研究公布了结果,为2020下半年多癌种的诊疗进展迎来大更新。NM-CRPC近几年开始引起临床医生,尤其是泌尿外科医生的广泛关注,也涌现出越来越多的治疗方案,本次在盛会落幕之际选取了大会中关于NM-CRPC的两个研究进展进行分享。

【Abs 632P】阿帕他胺治疗NM-CRPC:SPARTAN研究中患者生活质量的最终分析1


在随机双盲、安慰剂对照的三期临床SPARTAN研究中,入组了PSA倍增时间(PSADT)≤10个月的非转移性去势抵抗性前列腺癌(NM-CRPC)患者,分别接受ADT联合阿帕他胺或ADT联合安慰剂治疗2。在第一次中期分析中,阿帕他胺与安慰剂相比可显著改善患者的无转移生存期(MFS),延长至远处转移时间,无进展生存时间和至症状进展时间。在最终分析中,阿帕他胺可显著改善患者的总生存时间和至化疗开始的时间3。本次分析评估了SPARTAN研究长期随访后的患者生活质量。


研究共入组了1207例NM-CRPC患者,按照2:1的比例随机接受ADT联合阿帕他胺(n=806)或ADT联合安慰剂(n=401)治疗2。通过前列腺癌治疗的功能评价(FACT-P)和欧洲五维健康量表(EQ-5D-3L)进行生活质量的评估,包括基线评估、前6个周期每周期评估1次、第7-13个周期每2个周期评估一次,此后每4个周期评估一次直到进展、进展时评估、进展后1年内每4个周期评估一次(1周期=28天)。采用重复测量混合模型(LSM-MMRM)对基线进行描述性统计和最小二乘均值变化。


经过52个月的随访,阿帕他胺和安慰剂的中位治疗时间分别为32.9个月和11.5个月。患者在基线时只有十分轻微的症状,生活质量良好。每个周期均有>90%的患者完成了生活质量评估量表。在第21和25个周期,阿帕他胺组的FACT-P总分显著优于安慰剂组(分别为p = 0.0138, p=0.0009)。在随访过程中,阿帕他胺组的FACT-P和EQ-5D-3L评分维持在较好的水平,而安慰剂组的评分随时间有下降的趋势,两组的评分在第11-15周期开始有所区别,在第21-25周期更为明显。值得注意的是,FACT-P量表子项目中的数据表明,阿帕他胺组和安慰剂组的大部分患者“根本没有被副作用所困扰”,且困扰程度不随时间增加。


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图1 SPARTAN研究FACT-P评分与基线的差值(总量表及分量表)


SPARTAN研究的长期随访数据证实阿帕他胺联合ADT改善了NM-CRPC患者的MFS和OS,同时维持患者的生活质量,而安慰剂组的患者在接受治疗约1年后生活质量开始下降。


【Abs 630P】阿帕他胺治疗NM-CRPC的对比:国际特定患者项目的真实经验 vs Ⅲ期临床研究4


本研究旨在通过对比国际特定患者项目(NPP)中阿帕他胺治疗高危(PSADT≤10个月)NM-CRPC患者的真实临床诊疗与三期临床研究(SPARTAN)中的阿帕他胺的治疗时间(可代表至进展时间)这一结果,评估真实世界中阿帕他胺的疗效、停药原因和安全性。

注:特定患者项目(NPP),指的是患者处于无法治愈的疾病的晚期阶段,缺乏有效的治疗手段,有药物已经在至少1个国家批准相同适应征而本国暂时未获通过的情况下,为患者提供未上市药品的一种方式。


NPP项目于2018年3月启动,共有34个国家的556名NM-CRPC患者接受了阿帕他胺上市前的治疗,根据各国的合规政策,共有来自18个国家的265例患者纳入了分析,包括德国(41%)、意大利(19%)、爱尔兰(8%)和英国(7%),并与Ⅲ期研究SPARTAN中阿帕他胺组的数据(n=806)进行对比。基于两个队列前10个月相同的随访,利用Kaplan Meier分析和多变量Cox比例风险回归法调整基线年龄特征和PSADT,比较阿帕他胺的治疗时间。


研究结果显示,NPP和SPARTAN的中位年龄分别为74(49-93)岁和74(48-94)岁,NPP中>80岁的年龄比例略高于SPARTAN(29.3% vs 25.8%)。两组中PSADT<6个月的患者比例分别为66%(NPP)和71.5%(SPARTAN)。在第10个月时仍然接受阿帕他胺治疗的患者比例分别为83%(NPP)和78.8%(SPARTAN)。NPP和SPARTAN中前10个月停药的原因主要包括:研究者评估疾病进展(28.1% vs 28.2%)、不良反应(31.4% vs 42.4%)或患者退出研究(21.9% vs 22.9%)。年龄较大的患者早期停药的风险更大,与<65岁的患者相比,>75岁和65-74岁的患者停药的风险比(HR)分别为3.1(p<0.0001)和1.61(p=0.122)。在调整基线年龄和PSADT后,与SPARTAN相比,NPP中患者前10个月停药的HR为0.72(0.49-1.06)。在NPP项目中,没有发现新的安全性事件。


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图2 NPP和SPARTAN中NM-CRPC患者的停药时间


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表1 NPP和SPARTAN中患者停药的原因


这是第一个报道使用阿帕他胺治疗的NM-CRPC患者的真实世界数据,这一报道显示真实世界中使用阿帕他胺治疗前10个月患者继续用药的比例比大型Ⅲ期临床研究更高,且真实世界中阿帕他胺停药的原因与临床研究相似。


专家点评



非转移性去势抵抗性前列腺癌(NM-CRPC是指血清睾酮在去势水平下发生PSA进展,且传统影像学检查(包括骨扫描、CTMRI未发现远处转移的前列腺癌患者5是一个客观存在的、独立的临床疾病状态,但既往临床上对其认识和重视不足。如果不及时干预,约1/3的患者将在确诊2年后发生骨转移,出现骨不良事件,严重威胁患者生命6因此,将治疗窗口前移,在 NM-CRPC 阶段及时进行干预治疗,推迟转移发生,延缓患者进入预后最差的mCRPC阶段,是治疗的关键突破点之一。


在2018年以前,NM-CRPC阶段没有明确的治疗方案,患者只能参加临床试验,接受传统的内分泌治疗方案或者等待观察直至疾病进展。然而,部分具有高危转移风险的NM-CRPC患者疾病进展迅速,而无论是ADT加用抗雄药物,还是进行传统抗雄药物的撤退或更换,其PSA反应率不足30%,中位缓解时间不足6个月,并不能有效延缓远处转移的发生7, 8。2018年以来,阿帕他胺等新型AR抑制剂的出现,有效弥补了NM-CRPC患者临床治疗的缺口。


今年5月的ASCO大会公布了阿帕他胺的Ⅲ期临床SPARTAN研究的最终OS数据,结果表明阿帕他胺能够给患者带来确切的生存获益,剔除交叉入组的因素,阿帕他胺组的总生存时间达到了73.9个月,与单纯ADT治疗相比延长了21个月3。与其他许多恶性肿瘤相比,对于NM-CRPC患者来说,其预期寿命相对较长,生存获益固然是治疗的重要目标,但能够陪伴家人左右的优质生活质量更是患者的追求。那么阿帕他胺的长期治疗对患者的生活质量是否有影响呢?


本次ESMO大会报道了SPARTAN研究长期随访的患者生活质量结局,在长达52个月的随访中,阿帕他胺组的生活质量评分一直维持在较好的基线水平,而安慰剂组的生活质量评分随时间有下降的趋势,且在约1年左右明显差于阿帕他胺组1。更为可喜的是,在副作用方面的评估,接受阿帕他胺治疗的大部分患者并不受副作用的困扰,且随着时间的延长,困扰程度并不增加1。这一结果证实了阿帕他胺联合ADT的治疗方案不仅能够改善NM-CRPC患者的短期和长期生存获益,同时还能够让患者维持较好的生活质量,能够更好地回归家庭生活。


随着一个新药的上市,临床中我们不仅关注大型RCT研究的结果,也关注其在真实世界中的应用情况,因为在真实的临床诊疗中,患者的情况往往各不相同,更为复杂,这也有助于临床医生加以借鉴并更好地应用药物,达到个性化的治疗方案。


本次ESMO大会首次报道了阿帕他胺应用于NM-CRPC的真实世界研究数据,这是一个指定患者项目,共有来自18个国家的265例患者纳入了分析并与SPARTAN研究进行对比。研究结果显示,在真实世界中接受阿帕他胺治疗后10个月仍然继续该治疗方案的患者比例高达83%,这一数据甚至略高于临床研究;而患者停药的主要原因是疾病进展、不良反应或退出该项目,也与临床研究较为一致。在真实世界的应用中,并没有发现其他临床研究外的不良反应。


阿帕他胺不仅在三期临床研究中表现出卓越的疗效和安全性,在真实且复杂的临床实践中也再次印证了这一结果,充分说明其疗效和安全性是十分确切的,为我们在临床中应用阿帕他胺带来了很大的信心。当然,我们在临床中应用阿帕他胺时也需要充分告知患者可能出现的不良反应,做好密切的随访和监测,从而及时发现不良反应并进行有效处理,避免不必要的停药,将药物的获益最大化。


国内对于NM-CRPC的诊断、治疗和随访仍然不十分规范。一方面,我们在临床中应该对早期前列腺癌患者进行规范的PSA随访和影像学检查,以便识别早期的CRPC患者,抓住短暂的治疗窗口期;另一方面,当患者已诊断为NM-CRPC后,应根据PSA倍增时间识别其危险程度,对于PSA倍增时间≤10个月的高危患者,及时给予新型抗雄药物如阿帕他胺的治疗,使患者的获益最大化。我们相信在这类患者中与其让患者进行遭遇战,不如用充分的手段提前打好狙击战。相信随着中国泌尿外科医生的逐渐重视和规范化的诊疗行为,未来我们在NM-CRPC这一疾病领域也能总结出自己的数据,发出来自中国的声音。


专家简介






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白志明 教授


中南大学湘雅医学院附属海口医院暨海口市人民医院泌尿外科专业指导主任、教授、主任医师、博士研究生导师。

海口市泌尿系统疾病临床研究所所长;海南省有突出贡献优秀专家,国务院特殊津贴专家;中国医师协会泌尿外科医师分会委员;中华医学会泌尿外科学分会委员;中华医学会泌尿外科学分会女性泌外学组副组长;中国医师协会泌尿外科医师分会委员;中国中西医结合学会泌尿外科专业委员会女性泌外学组副组长;海南省医学会泌尿外科专业委员会荣誉主任委员。


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【参考文献】


1. Oudard S, et al. ESMO 2020, abs 632P.
2. Smith MR, et al. N Engl J Med. 2018; 378(15):1408-18.
3. Smith MR, et al. European Urology. 2020. https://doi.org/10.1016/j.eururo.2020.08.011 [ahead of print].
4. Payne H, et al. ESMO 2020, abs 630P.
5. Scher HI et al. J Clin Oncol. 2008; 26:1148-1159.
6. Zhu Y, Ye D; Expert Group. Chinese Expert Consensus on the Diagnosis and Treatment of Castration-Resistant Prostate Cancer (2019 Update). Cancer Manag Res. 2020;12:2127‐2140.
7. L Kolots, et al. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2014 Dec;17(4):320-4.
8. Suzuki H, et al. J Urol. 2008 Sep;180(3):921-7. 

声明:本内容仅代表嘉宾观点,不代表学习联盟平台立场。本内容仅供医学药学专业人士阅读,不构成实际治疗建议。转载请后台联系授权,侵权必究!


编辑:张越然
审核:曹林

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