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【聚焦前腺】等量齐观—阿帕他胺用于各分子亚型的mHSPC患者获益分析

作者: 双卫兵 11-15 00:00 收藏 7

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双卫兵教授:阿帕他胺用于各分子亚型的mHSPC患者获益分析来自泌尿科那点事儿04:30

近年来,我国前列腺癌的发生率逐年攀高,相比较于发达国家,我国初诊发生转移的患者比例更高,2013年的数据提示,美国诊断为新发转移性前列腺癌的患者比例为4.0%,而我国同期该比例高达30%。1发生转移意味着患者距离死亡更近一步,因此对于远处转移前列腺癌患者的治疗也成为临床探索的重要内容。随着治疗手段的进步,越来越多的可选药物进入临床医生的视野,作为新一代的雄激素受体拮抗剂,阿帕他胺在mHSPC阶段延长生存,延缓进展方面取得了优秀的临床结果,近期更新的对于不同分子亚型患者的获益更是为精准治疗提供了依据。今天就和大家分享一下阿帕他胺在不同分子亚型的mHSPC患者中的治疗获益。


1. Decipher GC及PAM50分型在前列腺癌中的应用

Decipher 前列腺癌检测是一种基因组分类器(GC, genomic classifier),作为根治性前列腺切除术(RP)患者预后的标志物,根据根治术标本中22个RNA标记物的表达模式,可以对患者进行术后风险分层,以预测转移风险和癌症特异性死亡率,确定辅助治疗与挽救治疗的必要性,以及指导生化复发(BCR)患者的治疗决策。既往研究中,研究人员对2015/2/1至2020/8/1之间于308家中心进行根治术的1987例患者进行回顾性分析,结果显示,Decipher GC与患者术后淋巴结侵犯显著相关(OR=1.42,P<0.001)。Decipher GC评分高可以作为疾病进展的独立预后因素。(图1)2


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图 1 Decipher GC为疾病进展独立预后因素


除了Decipher GC外,PAM50分型在前列腺癌领域的应用也逐渐成为大家关注的焦点。PAM50起初用于乳腺癌领域,将50个基因的差异化表达进行分型,分为Luminal A, Luminal B, HER2-enriched和Basal,在前列腺癌中则主要分为3个亚型:Luminal A, Luminal B及 Basal型。既往研究显示,Luminal B亚型较Luminal A和Basal型更易发生转移,但对ADT治疗敏感,Luminal A和Basal型对ADT治疗不敏感,甚至相较于不使用ADT治疗更易出现转移。(图2)3那对于这一类型的患者,阿帕他胺的疗效如何呢?


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图 2 Luminal A\B及Basal型对于ADT治疗获益分析


2. 阿帕他胺在不同分子亚型mHSPC患者中的疗效

TITAN研究是阿帕他胺(APA)在mHSPC阶段的多中心、双盲、安慰剂对照的大型III期临床研究,共入组1052例“all-comer”的mHSPC患者,即无论高/低危、高/低肿瘤负荷、既往是否接受多西他赛化疗、ADT治疗或局部治疗等均可纳入。研究结果显示,相比较于单纯ADT治疗,阿帕他胺可以使患者降低52%影像学进展风险(HR=0.48, P<0.0001),并降低33%的死亡风险(HR=0.67, P<0.0053),后续分析显示,无论患者高/低危或者高/低肿瘤负荷,均可从阿帕他胺治疗中获益。4


2020年ASCO会议上进一步分享了阿帕他胺对于不同分子亚型mHSPC患者的获益情况。研究纳入了222例TITAN研究中生物标志物人群(APA组110人;安慰剂组112人),旨在探索不同的分子分型与预后的关系。(图3)5


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图 3 TITAN研究后续分析研究设计


研究入组的患者中,75%(166例)患者为高危GC亚组,50%为Basal型,43%为AR-A低型患者,阿帕他胺组与安慰剂组基线水平相似。结果显示,与安慰剂组相比,APA+ADT可以显著延长具有明显侵袭性及对ADT治疗不敏感的Basal型与AR-A低型患者的rPFS(HR=0.31,P=0.0008; HR=0.25,P=0.0002),并且在Luminal及AR-A高的患者中也显示出了获益的趋势。(图4,5)


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图 4 Basal型及Luminal型mHSPC患者阿帕他胺治疗获益分析


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图 5 AR-A高/低mHSPC患者阿帕他胺治疗获益分析


在GC评分高的患者中,APA+ADT也可以显著改善患者rPFS(HR=0.40,P=0.0004),但在GC评分低的患者中尚未显示出获益趋势。(图6)


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图 6 GC评分高/低mHSPC患者阿帕他胺治疗获益分析


该研究结果显示,大多数TITAN研究中生物标志物人群(高达77%)是具有不良预后的高风险、高侵袭性亚型,APA联合ADT可以显著延长此类患者的rPFS。


专家点评



前列腺癌是一种异质性疾病,在前列腺癌发展的不同阶段,人们对于精准治疗的认识都取得了初步的进展。疾病发展至晚期,如何精准地在个体水平判断肿瘤的侵袭性等特征对于医生更好地进行治疗决策,制定治疗方案至关重要。6而近年来,针对这一问题,许多基于前列腺癌的临床与病理特征的分子分型被广泛研究。


DecipherGCPAM50分型在前列腺癌领域的应用近年来发展迅速。对于GC评分,既往的研究中我们发现,对于初诊局限及进行根治性治疗的前列腺癌患者,Decipher GC可作为判断肿瘤控制的预后因素,对于生化复发的患者,GC评分可以指导后续挽救性治疗地进行。GC评分高的患者发生转移的风险及癌症特异性死亡更高。TITAN研究后续分析我们可以看到,75%的患者为GC高亚型,针对这部分患者,阿帕他胺可以降低60%的影像学进展风险,对于GC低的患者,由于入组人群较少,随访时间不足,目前尚未看到获益,但我们也可以拭目以待后续的结果。


除此之外,PAM50分型也备受关注,其中LuminalA型患者预后较好,LuminalB及Basal亚型预后较差,其中Basal亚型对ADT治疗并不敏感,TITAN研究后续分析中,50%的患者为Basal亚型,结果可以看到,阿帕他胺可以使这部分患者降低69%影像学进展风险,而对于Luminal亚型,也显示出了获益的趋势。


阿帕他胺TITAN研究的结果使阿帕他胺在各大指南中都作为mHSPC的一线治疗推荐,自2019年在国内上市第一个针对NM-CRPC患者的适应症,随后今年又紧接着上市了mHSPC阶段的适应症,为临床医生提供了更丰富的治疗选择,今年ASCO公布的对于不同分子亚型患者的获益分析为临床治疗选择提供了进一步的依据。尽管这些检测手段在现阶段的实际应用中尚未普及,但也为我们未来的研究及治疗策略的选择提供了方向与初步的依据,也期待更多相关标志物及对应治疗选择的出现,真正实现前列腺癌分子水平生物标记物指导下的的精准治疗。

专家简介



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双卫兵 


九三学社社员,医学博士,山西医科大学第一医院泌尿科主任医师,博士生导师。山西省学术技术带头人,山西省高等学校优秀青年学科带头人,山西省青年科学家提名奖获得者,山西省五四青年奖章获得者,山西省科技奉献个人一等奖获得者。中华全国青年联合会委员(第十一、十二届),中国青年科技工作者协会理事,山西省青年联合会常委、副秘书长,新疆生产建设兵团青联委员,太原市迎泽区政协委员。中华医学会泌尿外科分会青年委员会委员,中华医学会泌尿外科国际交流委员会委员,中华医学会计划生育学会男性生育调控学组委员,中国医师协会内镜医师分会泌尿腔镜专委会委员,海峡两岸医药卫生交流协会泌尿外科学专业委员会委员,中国医疗保健国际交流促进会腔镜内镜分会委员,世界中医药学会联合会盆底医学专业委员会常务理事,山西省卫生经济学会常务理事,山西省泌尿外科青年委员会委员,山西省免疫学会理事,山西省泌尿外科分会感染学组副组长,《中华泌尿外科杂志》第八届编辑委员会通讯编委,《现代泌尿外科杂志》青年编委,《泌尿外科杂志》编委,《转化医学杂志》编委。

主持国家青年科学基金、重点领域科技攻关、山西省自然基金等科研项目13项,参与山西省人才引进与开发专项、国家自然科学基金等10余项。出版论著14部(主编3部,副主编5部),发表论文80余篇,获得山西省科技进步二等奖2项、三等奖3项,山西省教育厅科技进步一等奖1项、二等奖1项,太原市优秀科技项目二等奖1项。


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【参考文献】


1. R. Chen, S. Ren, YH Sun, et al. Asian Journal of Urology. (2014)1,15-29
2. Lee HJ, Yousefi K, Haddad Z, et al. Res Rep Urol. 2016;8:77-84.
3. Zhao SG, Chang SL, Erho N, et al. JAMA Oncol. 2017;3(12):1663–1672.
4. Kim N.Chi et al. N Engl J Med 2019; 381:13-24
5Feng FY, et al. 2020 ASCO.Abstract 5535.
6. Deepansh Dalela, et al Research and Reports in Urology 2016:8 77–84


声明:本内容仅代表嘉宾观点,不代表学习联盟平台立场。本内容仅供医学药学专业人士阅读,不构成实际治疗建议。转载请后台联系授权,侵权必究!


编辑:张越然
审核:陈仁宗




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