本期将分享一例术后复发且转移的晚期肾细胞癌患者，接受替雷利珠单抗联合靶向治疗后随访至今，患者全身肿瘤病灶持续PR，疗效显著，且整个治疗过程中患者耐受性良好，未出现明显药物治疗不良反应。
丁森泰医学博士，山东省立医院泌尿外科，副主任医师，山东大学临床医学院副教授、硕士研究生导师。在泌尿系肿瘤的基础和临床治疗研究方面取得的研究成果分别在Oncotarget,PLoS One, Journal of Urology等SCI杂志发表文章二十余篇，发表中文核心期刊论著20余篇；主持国家自然科学基金青年基金（81202017）、山东省重点研发计划（2016GSF201147）、山东省医药卫生科技发展计划（2016WS0425）和山东省自然科学基金青年（ZR2011HQ027）、济南市科技发展计划各1项，参加国家及省市课题多项。获得山东省药学会二等奖1项（第一位），山东省自然科学学术创新奖专家奖，山东省高等学校科学技术奖1项（第二位）。
目前是中华医学会山东省泌尿外科学会青年委员，中国医师协会男科医师分会全国委员，山东中西医结合学会男科专业委员会委员，山东省老年医学研究会男科学专业委员会委员。一般资料： 患者男性，71岁
主诉： 右肾肿瘤
现病史：
✓ 2018年10月——患者确诊为右肾肿瘤，在气管插管全麻下行右肾部分切除术（术后病理显示肾透明细胞癌，II级）。✓ 2019年11月——因右侧腰痛数日复诊，行CTU检查示：右肾部分切除术后，肾周多发异常强化灶、局部侵犯输尿管致输尿管上段及肾盂梗阻性扩张，并入院接受进一步治疗既往史/个人史： 高血压病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、冠脉支架置入术后、肝囊肿
影像学检查：
✓ 肾脏CT平扫+增强（2019-11-26）：右肾部分切除术后，周围脂肪间隙密度浑浊，右肾周脂肪内、右侧腰大肌及临近腹壁多发软组织密度灶，较大者截面积约4.7×2.8cm，病变部位包绕右侧输尿管，以上尿路扩张
图一：替雷利珠单抗联合靶向治疗前肾脏CT
✓ 胸部CT（2019-11-24至2019-11-28）：双肺见多发大小不等的结节灶，边界尚清，较大者位于左肺下叶背段斜裂胸膜下，截面约2.2×1.9cm
图二：替雷利珠单抗联合靶向治疗前胸部CT
实验室检查：
✓ 肝功生化（2019-11-25）：估算肾小球滤过率：80 ↓ml/min；血肌酐：84 umol/L；尿素氮/肌酐：45.24
临床诊断： 右肾癌术后复发并多发转移
患者无手术指征，于2019-11-28行靶向治疗（阿西替尼，5mg，bid），2020年5月CT复查结果显示较前好转（图三、图四）。后于2020-05-30入院行免疫治疗（替雷利珠单抗 200mg，Q3W）。
2020-5-20靶向治疗复查CT：
· 肾脏CT：右肾部分切除术后，周围脂肪间隙密度浑浊，右肾周脂肪内、腰大肌及邻近腹壁片状低密度灶，较前明显减少、缩小；右肾功能减低、轻度积水，较前好转
· 胸部CT：双肺见多发大小不等的结节灶，边界尚清，较2019-11-26 CT缩小，较大者位于右肺上叶尖段胸膜下，直径约1.0cm
图四：靶向治疗前后胸部CT对比
2020-9替雷利珠单抗联合靶向治疗后：病灶持续PR
· 2020-09-19复查CT：右肾周多发强化灶，结合病史考虑复发，对比前次复查结果病灶进一步缩小
· 2020-09-19复查胸部CT：双下肺多发小结节影，较大者位于右肺上叶后段，大小约0.7cm×0.4cm，对比前次复查结果病灶进一步缩小，部分结节消失
本例为右肾透明细胞癌术后复发并多发转移的患者。患者年龄较高，且有高血压、冠心病及冠脉支架置入手术史等，基础较差。此类患者治疗预后一般较差，其中位生存期仅为13个月，且5年生存率不足10% 1。随着近年免疫治疗的发展，其逐渐成为转移性肾癌（mRCC）治疗的新方向。
最新的国内外指南已经推荐中高危mRCC患者应给与ICI（免疫检查点抑制剂，例PD1抑制剂单抗）联合靶向治疗作为一线治疗方案。该患者初始接受靶向治疗具有一定效果，但是患者积极追求更加的预后，且随着后期加入免疫治疗后的疗效更佳显著：影像学显示肾区病灶持续缩小，肺部病灶也进一步缩小，部分转移灶消失。随访至今患者病灶持续PR，未出现明显药物治疗不良反应，显示出免疫治疗对于基础较差的mRCC患者疗效显著、安全性良好。
替雷利珠单抗为我国百济神州自主研发的PD-1单抗，去年4月9日我国CFDA已正式批准其用于治疗PD-L1高表达的含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌。根据最新的中国2020版CSCO以及国外指南，该类PD1单抗联合阿西替尼靶向治疗已经成为晚期肾癌患者主要治疗方案之一，因此相信随着替雷利珠单抗各项研究的不断深入，将造福更多患者！
吕家驹 山东省立医院外科主任、泌尿外科主任、主任医师、教授、博士研究生导师。山东省医学会泌尿外科分会副主任委员，山东省医学会医用机器人分会副主任委员，山东省中西医结合学会泌尿外科分会副主任委员，中国临床肿瘤学会前列腺癌专家委员会常委，山东省抗癌协会泌尿外科分会常委，亚洲男科协会常委，中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会委员，中国医师协会男科分会委员，中国中西医结合学会泌尿外科分会委员，《中国男科杂志》编委、《山东大学学报》（医学版）编委、《微创泌尿外科杂志》编委。培养博士和硕士研究生60余名，以第一作者和通讯作者发表论文40余篇，其中SCI收录论文30余篇，影响因子累计达60余分。 转移性肾癌（mRCC）患者的预后一般较差，其中位生存期仅为13个月，且5年生存率不足10%1。在治疗方面，mRCC对传统的放化疗不敏感，且对靶向治疗的ORR也有限。2020年欧洲泌尿外科学会(EAU)肾癌指南2中推荐：对于晚期和转移性肾癌系统治疗免疫检查点抑制剂（ICI）联合靶向治疗为中高危晚期肾癌治疗的首选，传统一线分子靶向药物仅作为低危以及无法接受或者不能耐受免疫治疗患者的一线治疗方案。
RCC患者接受传统的抗血管生成和靶向治疗强调的是肿瘤微环境的作用，然而，长期的反应是耐药率增高3，免疫治疗的出现恰好解决了这一问题。近年来，很多临床试验开始研究靶向治疗联合免疫治疗的有效性和安全性，这可能为mRCC的治疗提供新的方案。如KEYNOTE-426临床试验4，共纳入861例先前未接受过治疗的RCC患者，分别接受ICI+TKI治疗方案与Sunitinib，研究结果显示：ORR ICI+TKI组 vs.Sunitinib组=59.3% vs 35.7%，PFS ICI+TKI组 vs. Sunitinib组=15.1月 vs 11.1月，18个月OS 82.3% vs 72.1%。表明免疫治疗联合靶向治疗在mRCC患者的获益较单一靶向治疗更显著。
本例患者既往接受行右肾部分切除术，病理为临床最为常见的透明细胞癌，术后1年左右即出现复发并转移。患者转移灶负荷大，且发现转移时一般情况基础较差，IMDC评估为中危，因此适合接受替雷利珠单抗联合靶向治疗（阿西替尼）的一线治疗方案。该患者初始接受靶向治疗虽有一定效果，但是患者随后对治疗意愿进一步增强且沟通理解能力较好，主管医师并对患者进行基因检测，结果显示高肿瘤突变负荷（17个/Mb），提示免疫治疗的有效性也就越好。因此随即加入免疫治疗后的联合疗效更佳显著：影像学显示肾区病灶进一步缩小，肺部病灶也进一步缩小，部分结节消失。随访至今患者病灶持续PR，未出现明显药物治疗不良反应，多次复查提示血液学指标以及肾功能均有好转，显示出免疫治疗联合靶向治疗在mRCC患者中具有的良好疗效及高度安全性。
目前，替雷利珠单抗已在我国获批上市，是中国首个获批UC相关适应症的免疫检查点抑制剂，已能广泛用于治疗PD-L1高表达的含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌，并于2020年12月进入国家医保目录，为更多晚期膀胱癌患者带来获益！但是作为泌尿系高危多发的肾透明细胞癌，针对中高危晚期患者，国内外指南均一致汇总临床数据并推荐ICI联合阿西替尼作为该类患者的一线优选治疗方案，因此替雷利珠单抗在临床研究中独特的优越性很可能是国内外肾癌联合甚至单药治疗方式的下一个重要转变，为晚期肾癌患者治疗提供更多可能性以及更好的预后期望！
*本 项目由百济神州(上海)生物医药技术有限公司支持
参考文献：
1. Paul Cairns. Cancer Biomark. 2010;9(1-6):461-73.
2. EAU Guidelines on Renal Cell Carcinoma.2020.
3. Antoine Deleuze,et al. Int J Mol Sci. 2020 Apr 5;21(7):2532.
4. Necchi A,et al. Pembrolizumab as Neoadjuvant Therapy Before Radical Cystectomy in Patients With Muscle-Invasive Urothelial Bladder Carcinoma (PURE-01): An Open-Label, Single-Arm,Phase II Study . J Clin Oncol. 2018.
编辑：王靖
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