【EAU2021】膀胱过度活动症的药物治疗 | 女性非神经源性LUTS指南（3）

【EAU2021】诊断 | 女性非神经源性LUTS指南（1）

【EAU2021】膀胱过度活动症 | 女性非神经源性LUTS指南（2）

抗胆碱能（抗毒蕈碱）药物是目前治疗OAB的主要药物。它们的不同之处在于它们的药理学特征，如胆碱能受体（M受体）亲和力及其他特性，它们的药代动力学特性，如脂溶性和半衰期等。

由于缺乏标准定义，故OAB的治愈或好转的评估较为困难。一般而言，系统评价指出，药物的总体治疗效果通常较小，但优于安慰剂。此外，一些随机对照试验（RCT）将尿失禁（Urinary incontinence，UI）而非急迫性尿失禁（Urgency urinary incontinence，UUI）作为终点事件。使用抗胆碱能药物时口干是最常见的副作用，还可能发生便秘、视力模糊、疲乏和认知功能障碍等。

速释(Immediate-release ，IR)抗胆碱能制剂提供了最大的剂量灵活性，包括超说明书中的“按需”使用。由于药代动力学不同，速释制剂比缓释(Extended release,ER)制剂有更大的副作用发生风险。为奥昔布宁开发的透皮给药系统(Transdermal delivery system, TDS)和凝胶提供了进一步的替代制剂。

回顾了七篇关于个体抗胆碱能药物与安慰剂的系统回顾。大多数的研究对象为平均年龄55到60岁之间的患者。审查的证据是一致的，表明与安慰剂相比，抗胆碱能药物的ER和IR制剂均可可提供具有临床意义的OAB短期改善率。总体而言，IR制剂的副作用往往多于ER制剂。

128项随机对照试验的META分析比较了抗胆碱能药物与安慰剂或其他抗胆碱能药物的疗效。结果显示，除咪达那新外，所有抗胆碱能药物均可显著的改善或治愈女性和男性的OAB症状。

UUI治愈被认为是最重要的预后指标。表1显示了系统回顾的结论。总之，与安慰剂相比，获得UUI治愈结局的每种药物均显示出优效性，但绝对效果较小。有限的证据表明，对一线抗胆碱能治疗无应答的患者可能对较高剂量或其他类型的抗胆碱能药物有应答。不良事件的风险通常表现为因不良事件而退出试验，尽管这并不反映临床实践。

达非那新的治愈率未纳入美国(U.S.)医疗保健研究和质量机构(AHRQ)审查。达非那新组的控尿率为29-33%，而安慰剂组为17-18%。与安慰剂和其他口服制剂相比，奥昔布宁透皮制剂显著改善了尿失禁发作次数和尿频情况，但未将尿失禁的治愈作为一种结局进行报道。

奥昔布宁外用凝胶在改善UUI方面优于安慰剂，治愈的受试者比例更高。

表1：报告了这些结局的RCT中抗胆碱能药物的治愈率和停药率总结

CI=置信区间；IR=速释；n=患者人数；NNT=治疗人数；UI=尿失禁；RR=相对风险。

不同抗胆碱能药物疗效和副作用的头对头比较试验在实践中的决策是有意义的。

一项META分析结果显示，对于OAB治愈或改善，无明确的最佳抗胆碱能制剂。达非那新(40%)、托特罗定（IR）和奥昔布宁（ER）（各13%）在间接比较中的评分最高。非索罗定和奥昔布宁（IR）比奥昔布宁（透皮）和托特罗定（ER）更有效。抗胆碱能药物在排尿和UI结局方面无临床显著差异。 

另一个53项的RCT的META分析比较了索利那新5mg与其他口服抗胆碱能药物治疗成人OAB症状的疗效和耐受性。结果表明，索利那新5mg/日对减少UUI发作的疗效明显优于托特罗定4mg/日，但对排尿发作的疗效明显低于索利那新10mg/日。与其他抗胆碱能药物相比，索利那新5mg/日的口干风险显著降低，但视力模糊、便秘的风险无显著差异。

值得注意的是，该类别中几乎所有的主要研究均由行业赞助。试验组的方案中通常包括剂量上调，但对照药物组不包括。一般而言，这些研究旨在获得监管批准。它们的治疗持续时间较短（12周），主要结局为OAB症状的变化，而不是UUI的治愈或改善，通常将其作为次要结局进行分析。这些试验在现实生活实践中的临床效用值得商榷。大多数试验的质量为低或中等。2012年AHRQ审查包括阐述抗胆碱能药物比较的特定章节（表1）。

单一抗胆碱能药物对QoL的改善程度不显著优于其他药物。口干是最常见的不良反应。良好的证据表明，一般而言，任何药物的较高剂量可能与较高的不良事件发生率相关。此外，短效药物和长效药物的ER制剂的口干发生率通常低于IR制剂。奥昔布宁IR的口干发生率高于托特罗定IR和曲司溴铵IR，但低于达非那新15mg/日。总体而言，奥昔布宁ER的口干发生率高于托特罗定ER，但中度或重度口干的发生率相似。与奥昔布宁IR和托特罗定ER相比，奥昔布宁透皮贴剂的口干发生率较低，但因皮肤不良反应导致的总体停药率较高。索利那新10mg/日的口干发生率高于托特罗定ER。非索罗定8mg/日的口干发生率高于托特罗定4mg/日。总的来说，无论口干发生率的差异如何，均观察到相似的停药率（当证据与特定剂量水平相关时，给出的剂量通常来自具有剂量递增要素的试验）。

OAB患者药物与保守治疗的选择是一个重要问题。可获得超过100项RCT和高质量综述。其中大部分是独立研究。美国HTA发现试验质量为低或中等。综述的主要重点是比较用于治疗UUI的不同药物。在一项研究中，与奥昔布宁相比，多组分行为改变显著降低了尿失禁发作，与药物治疗相比，患者对行为的满意度更高。

与索利那新单药治疗相比，BT联合索利那新在治疗女性OAB患者的控尿方面没有额外获益。最近一项关于在女性UI其他活性治疗中添加PFMT的获益的Cochrane综述显示，没有足够的证据表明在药物治疗中添加PFMT有任何获益。

一项RCT报告了经皮神经电刺激(T-PTNS)或奥昔布宁对QoL的改善。一项研究比较了有OAB症状和/或UUI的女性患者中托特罗定ER与经阴道/肛门直肠ES的疗效，但UI的结果无差异。

大多数抗胆碱能药物研究为短期研究（12周）。故认为临床试验中的依从性远高于临床实践。已对该主题进行了审查，以制定这些指南的先前版本。非索罗定8mg RCT的两项开放标签扩展研究显示，2年时的依从率为49-84%。研究的主要药物为奥昔布宁和托特罗定IR和ER。12个月时，托特罗定的不持续率较高，奥昔布宁的不持续率尤其高(68-95%)。

5篇文章报告了“至停药的中位天数”，但随访期从<30天至50天不等。在提供免费药物的军队卫生系统中，至停药的中位时间延长至273天。

开放标签扩展人群的依从性/持续性数据存在疑问，因为可以认为这些患者是根据其依从性自我选择的。一项纵向疾病分析仪数据库研究表明，抗胆碱能药物治疗后停药率在1年时为74.8%，至3年时上升为87%。

几项RCT试图确定与抗胆碱能药物低/低依从性或持续性相关的因素。这些被确定为：

•疗效较差(41.3%)；

•不良事件(22.4%)；

•费用(18.7%)，因为当为患者免费提供药物时，可观察到依从率升高。

依从性差的其他原因包括：

•IR vs. ER制剂；

•年龄（年轻人中的持续性较低）；

•不切实际的治疗期望；

•性别分布（女性患者依从性/持久性更好）；

•种族组（非裔美国人和其他少数民族更有可能停止或转换治疗）。

4.1.4.2.1.4抗胆碱能药物的证据和建议总结

米拉贝隆是首个用于临床的β-3激动剂。β-3肾上腺素受体是逼尿肌平滑肌细胞上表达的主要β受体，其刺激被认为可诱导逼尿肌松弛。维贝格龙是另一种在一些国家出售的β-3激动剂。

米拉贝隆已在行业申办的II期和III期试验中进行了评价。评估米拉贝隆临床有效性的3项系统评价报告，米拉贝隆25、50和100mg剂量可使UI发作、UUI发作和排尿频率的减少显著优于安慰剂，常见不良事件发生率无差异。在大多数试验中，干燥的发生率安慰剂组为35-40%，米拉贝隆组为43-50%。在所有试验中，仅UI改善的统计学显著差异一致，但UI治愈的统计学显著差异不一致。无论患者既往是否尝试过抗胆碱能药物，均发现UI发作频率和排尿/24小时的改善相似。一项系统性回顾分析表明，米拉贝隆在减少UUI发作方面与大多数抗胆碱能药物同样有效。

米拉贝隆组中最常见的治疗不良事件为高血压(7.3%)、鼻咽炎(3.4%)和尿路感染（UTI）(3%)，总体发生率与安慰剂组相似。

在一项为期12个月的米拉贝隆50/100mg与托特罗定ER4mg的主动随机对照试验中， 所有组在12周时观察到的疗效改善在12个月的评估中持续。米拉贝隆50mg、100mg和托特罗定4mg组在12个月的评估中报道的干燥率分别为43%、45%和45%。RCT的事后分析表明，观察到的OAB严重程度参数的临床改善可转化为HRQoL的改善，且在UI严重程度更高的患者中疗效得以维持。

在高达100mg剂量下，未观察到心电图QTc间期延长风险和眼内压升高；然而，这些试验排除了伴有不受控制的高血压或心律失常的患者。不同剂量的米拉贝格隆的不良反应的发生率没有显著差异。应告知同时服用某些药物（如美托洛尔）的患者，由于存在共同的代谢途径，可能需要调整这些药物的用量。对于同时需服用美托洛尔的患者，应在开始服用米拉贝隆后监测血压，如有必要，可能需要改变美托洛尔的用量。

在12个月时，观察到托特罗定和米拉贝隆的依从性相当（5.5%和3.6%），但托特罗定组口干的发生率明显更高。在米拉贝隆治疗的患者中，客观结局指标的改善与临床相关PROM（膀胱过度活动症问卷[OAB-q]和患者对膀胱疾病的感知[PPBC]）直接相关。来自加拿大私人药物计划大型数据库的数据表明，与抗胆碱能药物相比，米拉贝隆的依从率更高。

在对索利那新5 mg单药治疗反应不充分的患者中进行的一项RCT表明，与索利那新剂量递增相比，米拉贝隆50 mg联合治疗达到UI有临床意义改善的几率更高。

已在OAB老年人中进行了试验。该患者人群的注意事项包括老年OAB的多因素病因、合并症（如认知障碍）、联合用药的影响和不良事件的风险。抗胆碱能药物对认知的影响已进行了更详细的研究。

系统综述纳入了抗胆碱能药物在老年患者中的疗效和安全性章节。2012年的一篇系统性综述发现了关于抗胆碱能药物对认知影响尚无定论。

最近两项纵向队列研究显示，在使用抗胆碱能药物的患者发生认知功能恶化，中枢神经系统（Central nervous system，CNS）代谢的改变与脑萎缩相关。一般而言，专门批准用于OAB治疗的抗胆碱能药物对特定患者队列的长期影响知之甚少。

尚不清楚大型RCT的汇总分析和亚组分析中有多少数据可以外推至一般老年人群。基于社区的抗胆碱能副作用发生率研究可能最有帮助。老年患者开始使用抗胆碱能药物时，应客观评估并监测心理变化。关于检测认知变化的最佳心理功能测试尚未达成共识。

许多药物具有抗胆碱能作用，如果添加另一种抗胆碱能药物，应考虑对认知可能产生更大的累积效应。具有抗胆碱能特性的药物列表可从多个来源获得。

未发现专门针对老年LUTS患者的研究，但从观察性队列研究中获得了与一般老年人群风险相关的证据。

对大量回顾性队列研究进行的两项系统性回顾显示，长期使用抗胆碱能药物与认知功能障碍之间存在一致的相关性。对2-4年以上的老年人进行的纵向研究发现，接受抗胆碱能药物或具有抗胆碱能作用药物的患者认知功能下降率增加。目前尚不清楚药物引起的认知功能障碍与痴呆发生的长期风险是否存在直接关联。

雌激素类药物包括结合马雌激素、雌二醇、替勃龙和雷洛昔芬，用作自然或治疗性绝经女性的激素替代治疗(HRT)。

已使用口服、经皮和阴道给药途径检测了雌激素治疗UI。阴道（局部）治疗主要用于治疗绝经后妇女阴道萎缩的症状。现有证据主要与SUI相关，尽管一些综述纳入了UUI受试者，但难以将结果推广至以OAB/UUI症状为主的妇女。

应考虑LUTS与更年期泌尿生殖系统综合征(genitourinary syndrome of menopause, GSM)的相关性。GSM是一个相对较新的术语，描述了与外阴、阴道和LUT物理变化相关的各种更年期症状和体征。这些包括粘膜苍白/红斑、阴道皱褶丧失、组织脆性/裂隙、阴道瘀点、尿道粘膜脱垂、阴道内回缩和阴道干燥。一项系统性综述的证据表明，GSM患者接受经阴道雌激素治疗有益。所有阴道雌激素在GSM的客观终点和主观终点方面均优于安慰剂。只有一些试验证明了与安慰剂相比在泌尿生殖系统症状（UI、复发性UTI、尿急、尿频）方面的优效性。阴道雌激素产品的不同剂量和剂型之间未观察到显著差异。阴道雌激素在改善外阴阴道萎缩的客观临床终点方面优于阴道润滑剂和保湿剂，但在主观终点方面不优于阴道润滑剂和保湿剂。

现有证据表明，雌二醇和雌三醇阴道雌激素治疗与全身给药时观察到的血栓栓塞、子宫内膜肥大和乳腺癌风险增加无关。

4.1.4.2.4.1雌激素治疗的证据和建议总结

编译：万里（攀钢集团总医院 ）

编辑：王靖 

审核：罗晓辉