病例分享：获益显著！替雷利珠单抗联合化疗一线治疗转移性尿路上皮癌后达CR
本期将分享一例替雷利珠单抗联合化疗一线治疗转移性尿路上皮癌后达CR的病例。患者在治疗过程中获益明显，耐受性良好。
一般资料：患者女性，61岁
主诉：右输尿管癌根治术后7月余，背胀2月
现病史：右侧输尿管癌根治术后（pT3N0M0，III期）转移
高血压病2级（很高危）、类风湿关节炎多年
✓基础疾病治疗：左旋氨氯平片 1片 Qd，血压控制较好；间断服用来氟米特10mgQd，有晨僵，左手指关节轻度变形，无肿胀
影像学检查：
2020年7月20日PET-CT示：“右侧输尿管癌根治术后”改变，右髂血管旁结节状糖代谢增高灶，考虑肿瘤复发或淋巴结转移；膀胱多发转移，双肺多发转移
GATA3（+），CK20（-），CK5/6（+），CK7（+），Ki67（30%+），P53（-），CD34（-），D2-40（+）
病理检查：
（右输尿管）浸润性高级别尿路上皮癌，侵及外膜层，侵犯神经，脉管内见癌栓，（输尿管断端）见癌累及 （右肾）肾盂积水，（肾周脂肪）未见癌累及
患者于2020.7.29开始接受免疫治疗（替雷利珠单抗）联合化疗（吉西他滨+卡铂）的一线治疗方案。
治疗流程汇总：
表一：替雷利珠单抗联合化疗治疗流程汇总
治疗期间影像学汇总：
图二：替雷利珠单抗联合化疗治疗期间影像学检查结果
本例患者为转移性尿路上皮癌，病理诊断为浸润性高级别尿路上皮癌伴转移。此患者合并高血压病2级、类风湿关节炎多种基础疾病。长期以来，化疗一直是转移性尿路上皮癌的标准治疗，然而，很多合并基础疾病的患者不适合或无法耐受化疗。近几年，免疫治疗在多种实体瘤治疗中取得的进展令人欣喜。国际多项指南推荐PD-1/PD-L1抑制剂用于尿路上皮癌治疗，如NCCN指南推荐：顺铂不耐受的晚期UC患者一线选择免疫治疗1，且近期随着最新临床研究的发表，NCCN和ESMO最新版指南将免疫治疗用于UC的治疗时机进一步提前——对于适合顺铂治疗的晚期UC患者，首选治疗方案改为化疗联合后续免疫维持治疗出2,3。
患者于2020.7.29起开始接受免疫治疗联合化疗的一线治疗方案。其中，患者在2020.8.26-2020.9.17期间使用替雷利珠单抗单药治疗，其余均使用替雷利珠单联合吉西他滨及卡铂治疗。2020.8.26第一次疗效评估达PR，2020.10.12第二次疗效评估即达CR，疗效显著。患者本身合并有自身免疫病等疾病，在联合吉西他滨和卡铂化疗治疗的期间出现了骨髓抑制（粒缺、血小板减少），但在单独使用替雷利珠单抗治疗的期间未发生骨髓抑制等严重不良反应，安全性良好。且对于有自身免疫疾病（类风湿关节炎）的病人，在使用替雷利珠单抗后，虽有类风湿关节炎的急性发作，但加用来氟米特、白芍总苷胶囊后，发作缓解并稳定，且尚未用到糖皮质激素，急性发作得以控制，安全性良好、副作用可控。
替雷利珠单抗是国内自研创新型PD-1单克隆抗体，用于治疗PD-L1高表达的含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌，已于2020年4月在中国获批，正式用于我国临床，且于今年纳入国家医保目录，将惠及更多患者！
众所周知，以铂类为基础的联合化疗是目前晚期尿路上皮癌的标准一线治疗方案，但该方案治疗后患者的5年生存率仅为5%4。近年来，免疫治疗为化疗耐药或不适宜化疗的晚期尿路上皮癌患者提供了新的治疗选择，引领晚期尿路上皮癌的药物治疗进入新世界。
2020年NCCN指南推荐免疫治疗为顺铂不耐受的晚期UC患者的一线选择5，且免疫治疗联合化疗、靶向治疗、放疗或其他免疫治疗联合的探索目前都在进行中。其中，IMvigor 130研究6是一项开放、多中心、随机、安慰剂对照、III期临床试验，旨在探索免疫治疗联合化疗一线治疗晚期尿路上皮癌患者的疗效和安全性，研究初步结果显示：mPFS 免疫联合化疗组 vs. 化疗组=8.2个月 vs. 6.3个月（P=0.007），mOS 免疫联合化疗组 vs. 化疗组=16个月 vs. 13.4个月（P=0.027），与单独化疗组相比，免疫治疗联合化疗治疗组显著提高了患者生存期。此外，评价替雷利珠单抗用于治疗局部晚期或转移性膀胱尿路上皮癌的I期、II期研究结果：ORR分别为29.4%、24%7,8，显示出替雷利珠单抗良好的抗肿瘤效应。
患者于2020.7.29起开始接受免疫治疗联合化疗的一线治疗方案。其中，患者在2020.8.26-2020.9.17期间使用替雷利珠单抗单药治疗，其余时间均使用替雷利珠单联合吉西他滨及卡铂治疗。患者在2020.8.26第一次疗效评估达PR，2020.10.12第二次疗效评估即达CR。在治疗不到三个月的时间即达CR，疗效显著。患者本身合并有自身免疫病等疾病，在联合吉西他滨和卡铂化疗治疗的期间出现了骨髓抑制（粒缺、血小板减少），但在单独使用替雷利珠单抗治疗的期间未发生骨髓抑制等严重不良反应，仅发生类风湿关节炎的急性发作，整个治疗期间患者耐受性良好。且对于此类合并有自身免疫病且接受免疫治疗的晚期UC患者，《SITC免疫检查点抑制剂相关毒性管理专家共识》中作出了相应推荐：若出现轻度疼痛伴炎症症状、红斑、关节肿胀的类风湿关节炎患者可继续使用ICIs（I级推荐）9。
病例中所用到的替雷利珠单抗是中国首个且唯一获批UC相关适应症的免疫检查点抑制剂，用于治疗PD-L1高表达的含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌，已于2020年12月纳入国家医保目录，有望成为晚期尿路上皮癌患者的前线治疗选择之一，改善患者的生存期。
最后，我们也期待未来能够探索化疗与免疫治疗如何合理地联用，并且找到免疫治疗药物可靠的疗效预测指标，筛选出免疫治疗的最适宜人群，为转移性膀胱癌患者带来更多生存获益！
参考文献：
1.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology 2020.
2.https://www.esmo.org/guidelines/genitourinary-cancers/bladder-cancer/eupdate-bladder-cancer-treatment-recommendations4
3.NCCN Guidelines Insights: Rectal Cancer, Version 6.2020.
4.周利群. 现代泌尿外科杂志.2020;25(5):380-384.
5.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology 2020.
6.IMvigor130 ESMO 2019 (LBA14): presented by Dr Enrique Grande.
7.Poster Number: 76P, European Society for Medical Oncology–Immuno Oncology Congress 13–16 December 2018, Geneva, Switzerland.
8.Poster Number: 920P European Society for Medical Oncology Congress September 27-October 1, 2019, Barcelona, Spain.
9.I Puzanov, et al. Managing toxicities associated with immune checkpoint inhibitors.J Immunother Cancer. 2017 Nov 21;5(1):95.
编辑：王靖
审核：罗晓辉