大家泌谈 | 前列腺癌治疗的新武器——GnRH拮抗剂应用效果及安全性阶段研究成果分享

作者：刘贻富&孙庭 浏览 2765

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GnRH拮抗剂地加瑞克，国外已经上市10年余，在中国上市已经近2年，最近国内学者就这一领域发表了最新的综述，我们有幸邀请到文章作者给我们做这个领域的介绍。  

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       01
亚洲临床试验


近年来，地加瑞克在亚洲人群中的主要研究也证实了其短期的有效性和安全性。在中国一项为期一年的III期临床研究中，273名前列腺癌患者按1:1的比例随机接受每月一次皮下注射地加瑞克(240/80 mg)或戈舍瑞林(3.6 mg)【1】。在该研究中，与戈舍瑞林组相比，地加瑞克的能够更快的产生睾酮抑制和降低PSA值，且地加瑞克组的累计去势率比戈舍瑞林组高3.6%，表明地加瑞克在主要疗效方面至少不劣于GnRH激动剂。在第364天时，地加瑞克组PSA无进展生存的累积概率高于戈舍瑞林组（82.3%VS71.7%），另外，地加瑞克组和戈舍瑞林组无临床进展的累积概率分别为81.5%和71.7%【1】。因此，在本研究中，地加瑞克在短期疾病控制方面表现出更有利的趋势。


在日本，同样开展了一项III期临床研究，234名前列腺癌患者被随机分配到地加瑞克组和戈舍瑞林组，以评估地加瑞克3个月剂型在前列腺癌患者中的有效性和安全性【2】。患者经首月皮下注射起始剂量地加瑞克240 mg或戈舍瑞林3.6 mg后，每84天给予480 mg 地加瑞克或10.8 mg戈舍瑞林作为维持剂量。总的来说，与戈舍瑞林相比，地加瑞克组在研究早期阶段血清睾酮、FSH、LH和PSA水平下降更快，并且主要终点(从第28天到第364天的累积去势率)在两组之间没有显著差异【2】。由于戈舍瑞林组的累积去势率为100%，因此以95%为置信区间进行了额外的分析，以确定去势患者比例的差异，但同样提示在1年内的睾酮抑制方面，3个月剂型的地加瑞克配方并不亚于戈舍瑞林【2】。此外，在364天内，PSA失败的受试者比例在两组之间也没有显著差异【2】。同样，在韩国进行的一项为期7个月的临床研究中，地加瑞克在抑制血清睾酮水平和降低PSA方面的表现与关键研究CS21相似【3】。


       02
关于PSA-PFS及OS的荟萃分析


2014年，Klotz等人对5项III/III期随机临床试验的数据进行了汇总分析，比较了地加瑞克和GnRH激动剂的疗效和安全性，共有1458名患者接受了3个月(n = 467)或12个月(n = 1458)的治疗【4】。结果显示，地加瑞克组的PSA无进展生存率得到了改善(HR: 0.71 p=0.017)。对于PSA基线值＞20 ng/ml的患者，PSA无进展生存的危险度为0.74 (p=0.052)。此外，地加瑞克组的总体生存率(OS)也更高(HR: 0.47;p = 0.023)，对于基线睾酮水平＞2 ng/ml的患者，在地加瑞克治疗后OS的改善尤其明显(HR: 0.36 p=0.006)【4】。


最近，Abufaraj等人也进行了一项关于GnRH拮抗剂和激动剂对转移性前列腺癌患者的临床安全性和肿瘤预后差异影响的meta分析【5】。结果显示，两组PSA进展率无显著差异，但GnRH拮抗剂组的总体死亡率低于GnRH激动剂(RR: 0.48, 95% CI: 0.26-0.90, p=0.02)【5】。值得注意的是，Abufaraj等人的研究是在Klotz等人的基础上纳入了更多的临床试验，尽管两项研究关于地加瑞克对PSA的控制出现了不同的意见，但是均支持地加瑞克在短期内对总体生存期能有更好的获益。


       03
安全性


在以往的临床对照研究中，地加瑞克组不良事件(AEs)的总发生率与GnRH激动剂组相似；并且所报道的不良反应多为轻至中强度，其中以潮热反应最为常见【1, 6, 7】；但除了使用地加瑞克的患者比使用亮丙瑞林者的潮热发作更快之外，两组在总体潮热模式上没有观察到明显差异【8】。在所有研究中，地加瑞克组的局部注射部位过敏反应(如疼痛、红斑、肿胀、结节等)均显著高于GnRH激动剂组【1-3, 6, 7】；但是好在大多数不良反应发生在第一次注射后，后续注射维持剂量时的发生率则逐渐降低【7】。然而，两项荟萃分析的结果表明，地加瑞克组肌肉骨骼相关不良事件（如背痛、肌痛、关节痛、脊髓压迫和骨折等）的发生率低于GnRH激动剂组【4, 5】。此外，转氨酶升高、肝功能衰竭、尿潴留和疲劳等不良事件的总体风险未见显著差异【5】，而GnRH激动剂的接受者也有发生率相对较少的不良事件，如性欲减退、寒战、多汗症、勃起功能障碍、体重增加、乏力、发烧、贫血、便秘、鼻咽炎和高血压等【5】。


在一项汇总了6项临床试验数据的研究中，与GnRH激动剂相比，接受地加瑞克治疗的患者在治疗后1年内发生心血管不良事件的风险降低，而在有心血管疾病史的患者表现更为明显【9】，这一优势也在英国的一项后续研究中得到了证实【10】。Margel等人对同时患有前列腺癌和心血管疾病的男性进行了一项II期临床研究，这些患者被随机分配接受GnRH激动剂或拮抗剂治疗1年，以比较心血管事件的发生率【11】。其中地加瑞克组41例，GnRH激动剂组39例; GnRH激动剂组有20%的患者经历了主要的心血管和脑血管事件，而地加瑞克组这一比例只有3% (p = 0.013)【11】。这些结果似乎更有力地证实了地加瑞克对已有心血管疾病的前列腺癌患者能有更大的心血管事件获益。然而，最近一项纳入20216名前列腺癌患者的流行病学研究表明，使用GnRH激动剂和地加瑞克均会增加心血管疾病的风险，而比卡鲁胺单药治疗时则不会发生【12】。这是因为前列腺癌患者心血管事件风险的增加主要是由于雄激素水平降低所致，而不是因为药物的副作用；但是我们似乎可以明确的是地加瑞克相对于GnRH激动剂而言，能使患者获得相对较低的心血管事件发生率。 


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【参考文献】


[1] Sun Y，Xie L，Xu T, et al. Efficacy and safety of degarelix in patients with prostate cancer: Results from a phase III study in China[J]. Asian Journal of Urology, 2019, 10.1016/j.ajur.2019.09.003: 

[2] Ozono S，Tsukamoto T，Naito S, et al. Efficacy and safety of 3-month dosing regimen of degarelix in Japanese subjects with prostate cancer: A phase III study[J]. Cancer Sci, 2018, 109(6): 1920-1929.

[3] You D，Chung B H，Lee S E, et al. Efficacy and safety of degarelix in Korean patients with prostate cancer requiring androgen deprivation therapy: Open-label multicenter phase III study[J]. Prostate Int, 2015, 3(1): 22-26.

[4] Klotz L，Miller K，Crawford E D, et al. Disease control outcomes from analysis of pooled individual patient data from five comparative randomised clinical trials of degarelix versus luteinising hormone-releasing hormone agonists[J]. European urology, 2014, 66(6): 1101-1108.

[5] Abufaraj M，Iwata T，Kimura S, et al. Differential Impact of Gonadotropin-releasing Hormone Antagonist Versus Agonist on Clinical Safety and Oncologic Outcomes on Patients with Metastatic Prostate Cancer: A Meta-analysis of Randomized Controlled Trials[J]. European urology, 2020, 10.1016/j.eururo.2020.06.002: 

[6] Klotz L，Boccon-Gibod L，Shore N D, et al. The efficacy and safety of degarelix: a 12-month, comparative, randomized, open-label, parallel-group phase III study in patients with prostate cancer[J]. BJU Int, 2008, 102(11): 1531-1538.

[7] Crawford E D，Shore N D，Moul J W, et al. Long-term tolerability and efficacy of degarelix: 5-year results from a phase III extension trial with a 1-arm crossover from leuprolide to degarelix[J]. Urology, 2014, 83(5): 1122-1128.

[8] Iversen P，Karup C，van der Meulen E, et al. Hot flushes in prostatic cancer patients during androgen-deprivation therapy with monthly dose of degarelix or leuprolide[J]. Prostate Cancer Prostatic Dis, 2011, 14(2): 184-190.

[9] Albertsen P C，Klotz L，Tombal B, et al. Cardiovascular morbidity associated with gonadotropin releasing hormone agonists and an antagonist[J]. European urology, 2014, 65(3): 565-573.

[10] Davey P，Kirby M G Cardiovascular risk profiles of GnRH agonists and antagonists: real-world analysis from UK general practice[J]. World J Urol, 2020, 10.1007/s00345-020-03433-3: 

[11] Margel D，Peer A，Ber Y, et al. Cardiovascular Morbidity in a Randomized Trial Comparing GnRH Agonist and GnRH Antagonist among Patients with Advanced Prostate Cancer and Preexisting Cardiovascular Disease[J]. J Urol, 2019, 202(6): 1199-1208.

[12] Cardwell C R，O'Sullivan J M，Jain S, et al. The Risk of Cardiovascular Disease in Prostate Cancer Patients Receiving Androgen Deprivation Therapies[J]. Epidemiology, 2020, 31(3): 432-440.

* Supported by Ferring Pharmaceuticals 



作者介绍

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孙庭   教授


医学博士，南昌大学第一附属医院泌尿外科主任医师、二级教授、博士研究生导师。

南昌大学第一附属医院泌尿外科首席专家、享受政府特殊津贴，中华医学会江西省泌尿外科专业委员会主任委员，中华医学会泌尿外科分会全国委员，中华医学会泌尿外科分会机器人学组委员，中华医学会泌尿外科分会微创学组委员，中国医师协会中西医结合医师分会泌尿外科学专业委员会常委，江西省泌尿外科专科医联体理事会副理事长，江西省卫生系统跨世纪学术和技术带头人。


编辑：王靖

审核：罗晓辉

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