大家泌谈 | 指南荟萃：前列腺癌的雄激素剥夺治疗（ADT）

目前ADT治疗已经是前列腺癌的一种重要治疗方式，我们有幸邀请到北京医院刘明教授荟萃CUA、EAU、NCCN等权威指南之精华，分享ADT的发展历程、相关概念及治疗药物。希望这能够帮助大家加深理解，学习进步。

 早在1941年，在前列腺癌治疗方案中，Huggins和Hodges率先尝试应用睾丸切除或者雌激素治疗晚期前列腺癌患者，并取得良好临床效果，之后Huggins进一步阐明了前列腺的雄激素依赖性，并于1966年获得了诺贝尔奖。中国泌尿外科的奠基人吴阶平院士调查发现，清末太监（年轻时行睾丸切除术）老年后前列腺几乎完全消失，这为世界前列腺相关研究提供了独一无二的素材。此后，雄激素与前列腺癌关系的神秘面纱逐渐揭开，同时奠定了前列腺癌雄激素剥夺治疗（Androgen Deprivation Therapy, ADT）的基础。本篇文章以2019版CUA、EAU及NCCN指南，围绕ADT的相关概念及治疗药物简以综述。

任何去除雄激素或抑制雄激素活性的治疗方法统称为ADT，也称前列腺癌的内分泌治疗。ADT治疗从作用机制上分为以下4类：手术去势、药物去势、抗雄激素类药物、抑制雄激素合成的药物。

手术去势治疗方案主要是通过手术切除患者双侧睾丸从而达到持续性雄激素去除。该方法简单且经济，且能快速（在12小时内）和强力降低睾酮到去势水平。但由于手术属于单次永久性干预，因此比较适用于依从性差和随访困难的患者。由于男性体内的睾酮除了大部分为睾丸所产生，还有小部分来自于肾上腺，因此单纯手术去势并不能阻断肾上腺来源的雄激素。此外，双侧睾丸的切除对患者带来的心理影响较大，术后病人可能有不同程度的心理障碍、抑郁等，因此手术去势已慢慢在临床中淘汰。

药物去势的原理是通过影响下丘脑-垂体-性腺轴，减少睾丸产生的雄激素。常用药物包括促黄体激素释放激素激动剂（LHRH agonist）和促黄体激素释放激素拮抗剂（LHRH antagonist）。前者包括亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林、布舍瑞林和组氨瑞林等，后者主要为地加瑞克。前者由于为LHRH激动剂，在开始应用治疗时，LHRH激动剂与受体结合能够引起黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）的释放，进而引起睾酮水平的突然上升导致闪烁现象（fare-up），这种现象可能会刺激前列腺癌的生长，并引起骨痛、膀胱出口梗阻或其他前列腺癌相关症状加重，临床上在应用的起始阶段需要常规加用雄激素受体拮抗剂以拮抗这种闪烁现象；而地加瑞克作为LHRH拮抗剂能够通过与LHRH受体迅速结合，抑制LH和FSH的释放，继而抑制睾酮水平。由于LHRH拮抗剂不会在治疗初始阶段刺激睾酮分泌，因此能够避免睾酮水平突然升高导致的疾病加重现象。除此之外，对于存在脊髓压迫风险的患者，地加瑞克是一个合理药物去势治疗选择。

抗雄激素类药物主要为雄激素受体拮抗剂，主要包括甾体类和非甾体类雄激素受体拮抗剂，前者包括醋酸环丙孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸甲羟孕酮等，而后者主要包括氟他胺、比卡鲁胺、尼鲁米特、恩扎卢胺、阿帕他胺和达罗他胺。主要原理为药物与雄激素受体结合后，使得雄激素无法与受体结合发挥生物学效应，从而促进激素依赖性前列腺癌细胞的凋亡。

最后，抑制雄激素合成的药物主要包括酮康唑、阿比特龙等。酮康唑为非特异性 CYP450、CYP17A1、CYP17A1抑制剂，阿比特龙为不可逆性的CYP17抑制剂，二者原理均为同时阻断性腺和肾上腺类固醇激素的合成，从而抑制雄激素合成。

无论是去势敏感或去势抵抗的转移性前列腺癌患者，ADT是所有治疗（包括免疫治疗、新型内分泌治疗及化疗等）的基础。这一点在各大指南中也得到了共识。在此基础上对于激素敏感阶段的患者，若为高危或高肿瘤负荷，则推荐在ADT基础上联合多西他赛化疗或阿比特龙为代表的新型内分泌治疗。而如果是低瘤负荷的年轻患者，可以考虑行ADT治疗联合局部放疗。对于去势抵抗前列腺癌（CRPC）患者而言，同样也应以ADT作为基石，然后联合一线化疗方案或一线新型内分泌治疗。当CRPC患者进展到二线或三线治疗以及可能的临床试验过程中，ADT治疗仍然需要维持。

当然，除了转移性前列腺癌，ADT在非转移性前列腺癌的治疗中也发挥着重要的作用，包括局限性中、高危前列腺癌及局部进展期前列腺癌的手术、放疗的辅助及新辅助治疗手段。同样，在接受前列腺癌根治术或根治性放疗术治愈后再次出现复发的患者，也可以作为挽救性或辅助治疗手段。

总结起来，ADT在前列腺癌的治疗适应症主要包括如下：

（1）转移性前列腺癌

（2）局限早期前列腺癌或局部进展前列腺癌，无法行根治性前列腺切除术或放射治疗

（3）根治性前列腺切除术或根治性放疗前的新辅助内分泌治疗

（4）配合放射治疗的辅助内分泌治疗

（5）治愈性治疗后局部复发，但无法再行局部治疗

（6）治愈性治疗后远处转移

（7）CRPC的雄激素持续抑制

当然，ADT治疗也有许多潜在的副作用，例如增加与治疗相关的心血管疾病死亡率，其它包括骨质疏松症、肥胖症、脂代谢异常、糖尿病和老年痴呆发生率增加等风险。即使短期使用ADT也可能导致这些副作用，因此，在启动ADT之前，应与患者及其家属详细讨论这些问题。