NLUTD膀胱腔内药物治疗 | 神经源性下尿路功能障碍专栏 021

NLUTD膀胱腔内药物治疗

神经源性下尿路功能障碍患者逼尿肌过度活动的一线治疗口服药物，最常用的是抗胆碱能药物。然而许多患者会出现严重的副作用，如口干、便秘，导致患者不能耐受这类药物的全身用药治疗。膀胱腔内给药是指将药物直接通过导管注入膀胱，试图最大限度地发挥药物局部作用同时限制其全身吸收，从而减少副作用的出现和/或降低副作用的严重程度。

与口服药物相比，膀胱腔内给药具有以下几项优缺点：

对于神经源性下尿路功能障碍的患者，目前常用的膀胱腔内治疗药物是奥昔布宁（Oxybutynin）直接在膀胱腔内给药，可作为口服药物的辅助治疗，或作为不能耐受口服抗胆碱能药物患者的二线治疗方案。基于以猪为模型的药物实验显示，该药物作用于尿路上皮以及粘膜内神经末梢的胆碱能受体，而不是逼尿肌上的胆碱能受体。Schroder与其同事对神经源性下尿路功能障碍患者进行了一项为期28天的随机对照试验：膀胱灌注组每日3次10毫升0.1%奥昔布宁膀胱腔内灌注，与口服药物组每日3次奥昔布宁口服进行比较。他们发现膀胱灌注组患者的膀胱容量增加明显大于口服药物组患者，并且灌注组副作用显著减少。大多数膀胱腔内药物治疗组患者在试验结束后，仍继续使用该治疗方案，表明这种方法具有良好的耐受性。

对于患有神经源性下尿路功能障碍功能障碍的儿童，口服抗胆碱能药物治疗显得尤为困难，因为按照治疗需要剂量所配制的口服缓释药物不适合年龄较小的患者。同时，人们越来越关注抗胆碱能药物对患儿认知的长期负面影响，因此膀胱腔内灌注疗法在儿童人群中备受关注。Humblet对接受奥昔布宁膀胱腔内灌注治疗的脊柱裂儿童进行了15年随访。在患者进行间歇导尿时，经导尿管接受奥昔布宁每日2次、每次0.2 mg/kg的膀胱腔内治疗。在研究过程中，这些儿童测得的膀胱容量从同年龄组最低的5%增加到了25-50%，且在膀胱顺应性方面也获得确切改善，膀胱充盈终末压平均值降到了安全水平，这是保护该人群肾功能的重要因素。这项研究证实了奥昔布宁膀胱腔内灌注治疗儿童神经源性下尿路功能障碍功能障碍的有效性与安全性。

肉毒毒素（Botulinum toxin, BTX）已成为治疗神经源性下尿路功能障碍的有效药物，但因其较强的全身毒性故需要膀胱腔内直接注射给药。目前，由于肉毒毒素分子过大、无法穿过不透水的膀胱粘膜而必须实施膀胱粘膜下注射。该药物注射过程必须由接受过膀胱镜操作训练的医生在诊所或手术室完成，且存在可能导致术后出血和/或注射定位不当造成药物无法作用于正确位置的风险。膀胱腔内灌注虽然能改善这种注射给药方式带来的风险，但由于肉毒毒素无法穿过尿路上皮层，从而限制了该方法的应用。虽已在研发克服这一问题，但目前尚无任何一种方法可被应用于临床实践。

纳米颗粒，是一种具有纳米级尺寸特性的结构，它可以促进药物穿过尿路上皮屏障并增加膀胱内壁的药物浓度，为肉毒毒素的转运提供了一种手段。脂质体是其中一类很有前景的纳米颗粒，它由双层磷脂组成，具有亲水性核心，可以浸渍包封肉毒毒素。脂质体对尿路上皮的GAG保护层具有亲和力，并能聚集在表面，在颗粒的内吞作用下携带包封药物穿过屏障，进入尿路上皮细胞。对空载脂质体的研究表明，即使未包封药物的空载体也能抑制化学性膀胱炎模型大鼠的膀胱过度活动，这一作用可能是由于在表面形成保护性脂质层，保护了尿路上皮及其下方的神经免受来自尿液的刺激，这种抗炎作用可能与局部脂质信号传导和随后的肥大细胞激活有关，因此脂质体可能是最有应用前景的肉毒毒素载体。

除直接膀胱腔内灌注奥昔布宁外，针对神经源性下尿路功能障碍逼尿肌过度活动的膀胱腔内药物治疗仍处于临床试验阶段，尚未获得广泛的临床应用。未来的研究方向包括优化给药方式以及治疗药物的选择。对于前者，多种载体正在研发中，它们可作为留在体内能够起到使治疗药物药效更持久的方法来使用；目前，这种方法存在的问题是这些物质难以通过尿液从膀胱中排出，从而成为引发结石形成或感染以及对膀胱的机械性刺激等的致病因素；这种治疗方法的优点是可以稳定而持续的释放药物，避免了反复的膀胱灌注。

在治疗药物方面，重新利用口服制剂中已有的药物和一些新型化合物，为提高我们治疗神经源性下尿路功能障碍功能障碍的能力提供了可能性。一些有前景的药物，比如香草醛（vanilloids）、辣椒素（capsaicin）以及树酯毒素（resiniferatoxin），早期表现出了应用优势，但不能等同于肉毒毒素注射的临床疗效。另外，还有多种药物能通过经膀胱途径实施治疗，也有待进一步的试验研究。免疫调节化学治疗类药物，例如他克莫司，和以siRNA形式的基因沉默核苷酸或反义寡核苷酸，都可以被包封入脂质体或人工聚合物载体中。这些药物的初步研究证实了其在治疗间质性膀胱炎和盆腔疼痛综合征中的临床价值，但其在治疗神经源性下尿路功能障碍逼尿肌过度活动的潜力仍有待探索。