大家泌谈 | 用于BCG治疗失败的NMIBC新药临床研究数据
高危非肌层浸润性膀胱癌(原位癌，高级别Ta或T1肿瘤)行经尿道膀胱肿瘤切除术后的标准治疗方案是BCG膀胱灌注。80%的患者对卡介苗诱导最初具有完全反应，但超过一半的患者在一年内出现复发和进展，许多患者将发展为卡介苗无反应的疾病[1-2]。对于这类肿瘤，膀胱内化疗药物灌注疗效较差。根治性膀胱切除术是这种情况下最明确的治疗方法，但它的围手术期并发症发生率高达30-57%，住院病人死亡率为3-4%[3-4]，因此许多患者不愿意或不能接受该手术。尽管pembrolizumab已被批准用于BCG无反应、高风险非肌层浸润性膀胱癌原位癌患者，但是它可能引起全身免疫相关的副反应，且适应症不包括高级别Ta或T1肿瘤患者。膀胱内灌注重组人α-2b干扰素治疗卡介苗后的非肌层浸润性膀胱癌具有良好的耐受性和临床疗效。不幸的是，反应并不持久，部分原因可能是药物暴露时间较短，只能保留1-2小时[5]。因此，这类患者还急需一种安全、有效、持久的膀胱内灌注治疗方案，从而能避免根治性膀胱切除术和系统性的免疫治疗带来全身的副反应[6]。最近有学者在这一领域进行了新的临床试验，在这里我们对这项研究进行简要的介绍。
Nadofaragene firadenovec(也被称为rAd-IFNa/Syn3)由rAd-IFNα和Syn3两部分组成。前者是一种非复制重组腺病毒载体为基础的基因治疗，可以递送人α -2b干扰素基因的副本到尿路上皮细胞[7-9]；后者是一种聚酰胺增强尿路上皮病毒转导的表面活性剂[10]。Nadofaragene firadenovec可将人α-2b干扰素cDNA导入膀胱上皮，是一种新的膀胱内治疗BCG无应答非肌层浸润性膀胱癌的方法。
Syn3破坏尿路上皮保护性GAG层，允许nadofaragene firadenovec病毒粒子进入细胞
Nadofaragene firadenovec通过内吞作用进入膀胱壁细胞
进入细胞后，nadofaragene firadenovec病毒粒子被运送到细胞核，在细胞核中插入基因组
病毒基因组在细胞核内转录，mRNA链离开细胞核，通过细胞质中的核糖体合成IFNα2b蛋白
该研究的目的是评估重组干扰素α-2b基因治疗在BCG无反应的高危非肌层浸润性膀胱癌患者中的疗效。因为这个患者群体没有标准的治疗方法，该研究采用了单臂设计。该研究在美国33个中心进行，是一项3期、多中心、开放标签、重复剂量研究。该研究招募了年龄在18岁以上、BCG无反应非肌层浸润性膀胱癌患者，ECOG评分为2或更少。排除标准包括：患有上尿路疾病、前列腺尿道内尿路上皮癌、淋巴血管侵犯、微乳头状病变或肾积水。符合条件的患者一次性膀胱内注射75mL nadofaragene firadenovec(每mL含3×10¹¹病毒颗粒)。在没有高度复发的情况下，在第3、6和9个月重复给药。主要终点是原位癌患者(伴或不伴高级别Ta或T1肿瘤)在任何时间的完全缓解。原假设指定该队列的完全应答率小于27%。对每个严格符合卡介苗无反应定义的患者进行疗效分析。对所有接受至少一剂治疗的患者进行了安全性分析。
2016年9月19日至2019年5月24日，198名患者接受了评估。41名患者被排除在外，157名患者被纳入研究，并接受了至少一剂研究药物。6例患者不符合卡介苗无反应非肌层浸润性膀胱癌的定义，因此被排除在疗效分析之外；其余151例患者纳入按方案疗效分析。103例原位癌患者(伴或不伴高级别Ta或T1肿瘤)中有55例(53.4%)在第一次注射后的3个月内获得了完全缓解，55例患者中有25例(45%)在12个月内保持缓解状态。尿急是最常见的3~4级研究药物相关不良事件(157例患者中有2例[1%]，均为3级)，没有治疗相关死亡。
研究结果显示，在这一难以治疗的人群中，膀胱内灌注nadofaragene firadenovec提供了一个新的治疗选择。膀胱内注射nadofaragene firadenovec具有可接受的安全性和明确的疗效，是化疗和全身治疗之外新的现实选择。此外，膀胱内注射nadofaragene firadenovec的给药方案(每3个月膀胱内注射一次)对于患者和临床医生都非常易于管理。未来的研究应包括如何识别早期治疗应答者，并为治疗无应答的潜在机制提供见解。
与直接应用细胞因子进行膀胱灌注相比，在膀胱内灌注含有人重组α-2b干扰素基因的腺病毒载体能更持久地作用于膀胱，大大增加干扰素暴露的时间。在这项3期研究中，nadofaragene firadenovec在伴有原位癌和高级别Ta或T1肿瘤的BCG无反应非肌层浸润性膀胱癌患者中显示了临床疗效和安全性。超过一半的原位癌患者(伴或不伴高级别Ta或T1肿瘤)显示完全缓解，中位缓解时间和高级别无复发生存期在长期治疗中有希望获得新的突破。因此，在无BCG反应的非肌层浸润性膀胱癌患者中，膀胱内注射nadofaragene firadenovec是安全有效的，为非肌层浸润性膀胱癌患者的局部治疗提供了一个新的方案。
* Supported by Ferring Pharmaceuticals
专家介绍
毕兴 教授
副主任医师，硕士生导师，新疆医科大学附属肿瘤医院泌尿科副主任 。
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会青年委员，中国人体健康科技促进会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会委员，新疆抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会常委，新疆预防医学会生育力保护专业委员会常委，新疆医学会泌尿外科分会青年委员。主持多项省部级课题，先后发表SCI、核心期刊论文10余篇。
编辑：王靖
审核：李军