A型肉毒毒素膀胱壁注射术 | 神经源性下尿路功能障碍专栏 023

A型肉毒毒素膀胱壁注射术

肉毒神经毒素(botulinum neurotoxin，简称肉毒素) 是梭状肉毒芽孢杆菌分泌的毒蛋白，分A～G 7个亚型，是世界毒性最强的生物毒素，人体只要摄入微量就可引起中毒，中毒通常表现为眼部及喉部肌群的麻痹，然后发展为全身骨骼肌麻痹，最终由呼吸衰竭致死，中毒可由污染食物、伤口感染、母婴传染或经呼吸道引起。

A型肉毒毒素(Botulinum toxin A, BTX-A) 是肉毒杆菌在繁殖中分泌的神经毒素。肉毒杆菌系兼性厌氧菌,产生的肉毒素,根据其抗原性分为7 种亚型,即A - G。BTX由一条重链(100KD)和一条轻链(50KD)通过二硫键连接而成。重链的C末端在神经肌肉接头处与突触前膜结合,轻链借以通过细胞膜入胞。在细胞内,轻链起着锌依赖的内肽酶作用,水解在突触囊泡与细胞膜融合过程中所必需的多种蛋白质(不同的血清型肉毒素有不同的水解底物)；同时, BTX - A还可抑制钙依赖的乙酰胆碱（Ach）运输并降低脂质膜的流动性,从而抑制了突触囊泡的移位和与突触前膜的融合,抑制Ach的释放而干扰神经传导,导致肌肉麻痹。

A型肉毒毒素注射于靶器官后作用在神经肌肉接头部位，通过抑制周围运动神经末梢突触前膜乙酰胆碱释放，引起肌肉的松弛性麻痹，注射后靶器官局部肌肉的收缩力降低。但这种效果是暂时的,这是一种可逆的“化学性”去神经支配过程，随着时间推移，神经轴突萌芽形成新的突触接触，治疗效果逐渐减弱直至消失。神经肌肉接头传导功能恢复的机制主要是神经芽生,重建神经肌肉接头。神经芽生可以从终末前分支的郎飞氏结处发出,也可以从神经轴突末端接近运动终板的无髓部位发出,并向失神经的运动终板区域延伸,最终成熟为该范围的神经肌肉接头。

近年更多的研究结果表明，A型肉毒毒素注射于膀胱可能还存在其它作用机制。A型肉毒毒素还可能通过感觉神经抑制脊髓中谷氨酸、P物质（SP）和降钙素基因相关肽的释放发挥作用。在膀胱壁，A型肉毒毒素还可能通过辣椒素或P2X3受体降低上皮下免疫反应。此外脊髓损伤动物模型中已经证明A型肉毒毒素能够抑制三磷酸腺苷（ATP）在尿路上皮的释放。

A型肉毒毒素能够降低膀胱组织中神经生长因子的水平。神经源性逼尿肌过度活动患者与对照组相比膀胱中神经生长因子（NGF）水平明显增高，腔内应用A型肉毒毒素可以降低神经生长因子（NGF）水平。由于神经生长因子在维持感觉神经的生长和调控神经可塑性具有重要的作用，这可能是A型肉毒毒素的另一种作用机制。

目前应用的A型肉毒毒素主要有3种规格：美国的BOTOX（1989年上市）、英国的Dysport（1991年上市）、中国的BTX-A（1993年上市，商品名衡力，兰州生物制品研究所生产）。目前A型肉毒毒素BTX–A均需冷藏保存。中国的BTX-A（衡力）、Botox和Dysport的效能比大约为1:1:2.5～3。

A型肉毒毒素膀胱壁注射术的主要指证是保守治疗无效但膀胱壁尚未纤维化的严重神经源性或特发性逼尿肌过度活动症。对于同时合并肌萎缩侧索硬化症或重症肌无力的患者、怀孕及哺乳期妇女、过敏性体质者以及对本品过敏者禁用A型肉毒毒素治疗。使用A型肉毒毒素期间禁用氨基糖苷类抗生素。

Schurch 等于2000 年首次应用BTX-A逼尿肌注射治疗脊髓损伤后逼尿肌反射亢进、抗胆碱药物治疗失败, 接受采用间歇清洁自家导尿( clean intermittent catheterization, CIC)的患者,排除膀胱逼尿肌本身的组织病变或纤维化。他应用Botox 200～300 UI注射于膀胱壁20～30点(每点1 ml,含10 u)。注射后6周,膀胱反射容量从215.8±90.4ml增加到415.7±211.1ml ( p<0.016),最大测压容量从296.3±145.2ml增加到480.5±134.1ml( p<0.016),最大逼尿肌压从65.6±29.2cmH2O下降到35 ±32.1cmH2O ( p< 0.016)，36周时指标进一步改善,抗胆碱药物用量减少或停用,除2例外,所有病人恢复了控尿。Schulte - Baukloh等报告了对17例因脊髓脊膜膨出所致逼尿肌反射亢进的儿童行BTX - A逼尿肌注射治疗(每公斤体重12 UI Botox，最大量不超过300 UI)，均取得了同样的疗效。

2005年Karsenty报告一组病例，他将患者随机分为2组，每位患者均接受300 U的A型肉毒毒素膀胱壁注射，注射方法随机分为10个位点组或30个位点组（图1），结果报告10个位点组注射操作时间更短，痛苦更少，而两组之间的疗效无差异。

推荐治疗成人神经源性逼尿肌过度活动症的应用剂量为BTX-A 200～300UI，使用时将200～300UI的BTX-A溶于10～15ml注射用水中，在膀胱镜下通过特制的注射针分20～30个点将其均匀注射于膀胱顶部、体部、两侧壁的逼尿肌内，注射时避开膀胱壁大血管、膀胱三角区和输尿管口周围。

早期膀胱注射是否包括三角区目前存在有争议，近年来多数文献报道提示神经源性膀胱患者膀胱三角区注射是安全的。部分学者选择避开三角区是基于以下考虑: ①避免损伤上尿路；②有损伤感觉神经的危险；③膀胱三角的神经支配除肾上腺素能神经和胆碱能神经外还有非肾上腺素能、非胆碱能神经，三角区注射难以分析BTX - A的效果。David等认为大鼠尿道去甲肾上腺素释放可被BTX-A抑制至少30天,感觉神经也可能受到BTX-A的影响,因此, BTX-A可能对膀胱的感觉产生影响,而选择了包括三角区在内的膀胱注射,疗效可靠,无严重并发症。

神经源性逼尿肌过度活动症患者接受A型肉毒毒素膀胱壁注射后，膀胱容量、顺应性、逼尿肌稳定性明显改善，尿失禁次数减少，大多数患者术后需配合间歇导尿，因此术前应告知患者术后间歇导尿的可能性并提前加以训练。大多数患者接受注射1～2周后显效，疗效平均维持6～9个月，随着时间推移治疗效果逐渐下降。

目前有限的文献表明重复注射治疗不影响临床效果，A型肉毒毒素膀胱壁注射是治疗脊髓损伤患者逼尿肌过度活动和神经源性尿失禁的一种安全﹑有效的微创方法,但随着重复注射的次数增多，疗效时间是否会缩短，还需要进一步观察。国内李东、廖利民等报道 6例损伤平面在骶髓以上的完全性脊髓损伤患者，其中男5例，女1例,平均年龄40岁，受伤平均时间4.29年，胸段损伤者5例，颈段损伤者1例，均表现为单侧或双侧肾积水，严重尿失禁，该组患者口服抗胆碱药物治疗效果不理想，故均采用经尿道膀胱壁A型肉毒毒素注射。将300U的 A型肉毒毒素（兰州生物制品研究所生产BTX-A，商品名衡力）溶解于15ml生理盐水，使用膀胱镜注射针分30个点注射于除膀胱颈和三角区以外的膀胱壁，每点0.5ml，约10U A型肉毒毒素。治疗前后行影像尿动力学检查，并记录排尿日记，观察毒副作用，6例患者均重复注射3次。重复注射3次平均起效时间10.5天(5-21天)，第2次、第3次注射疗效持续时间分别平均为8.9月和5.8月。第1次注射后平均尿失禁次数由10.1次/天降至3.3次/天，平均导尿量由98.5 ml/次增至404.2 ml/次，尿动力学结果表明平均最大膀胱测压容积由95.4 ml增至385.6 ml，平均充盈末逼尿肌压力由105.8cmH2O(1 cmH2O=0.098Kpa)降至31 cmH2O。第2次注射后平均尿失禁次数由9.7次/天降至3.7次/天，平均导尿量由108.3 ml/次增至387.2 ml/次，尿动力学结果表明平均最大膀胱测压容积由105.4 ml增至375.6 ml，平均充盈末逼尿肌压力由97.8cmH2O降至33 cmH2O。第3次注射后平均尿失禁次数由9.2次/天降至3.9次/天, 平均导尿量由115.7 ml/次增至363.9ml/次，尿动力学结果表明平均最大膀胱测压容积由102 ml增至357.6 ml，平均充盈末逼尿肌压力由98.1cmH2O降至36.9cmH2O，随访6个月，未观察到明显毒副作用。  

最近部分学者还注意到神经源性逼尿肌过度活动症患者接受A型肉毒毒素膀胱壁注射后降低了泌尿道感染发生率。2008年Gamé等报道了30例接受A型肉毒毒素膀胱壁注射治疗的脊髓损伤患者，他观察到在注射后六个月内，每位患者肾盂肾炎、睾丸炎、前列腺炎的平均发作次数由注射前的1.75±1.87次减少到治疗的0.2±0.41次。Giannantoni等报道17例规律接受了6年A型肉毒毒素膀胱壁注射治疗的脊髓损伤患者，泌尿系感染的发作次数由术前的平均每年6.7±2.1次降低到每年1.8±0.5次。对于这些结果的原因目前还不清楚，但可能是由于A型肉毒毒素膀胱壁注射后最大逼尿肌压降低，改善了膀胱壁缺血和膀胱输尿管返流有关。

儿童患者接受A型肉毒毒素膀胱壁注射的剂量应根据儿童的体重计算。BOTOX的文献报道应用剂量从4 UI/ kg体重（Corcos等，2002年）到12 UI/ kg体重（Schulte-Baukloh等, 2002年）不等，最大剂量不超过300 UI。文献报道Dysport的最大剂量为20 UI/ kg体重，最大剂量不超过400 UI。2006年Kajbafzadeh等报道了26例平均年龄6.9岁接受A型肉毒毒素膀胱壁注射治疗的儿童患者，术后19例（73％）患儿两次清洁间歇导尿之间可以达到完全干燥，88％ 的患儿报告改善注射后尿失禁显著改善。有趣的是，该组有15名患儿术前存在膀胱输尿管反流，术后11例膀胱输尿管反流消失或减轻，66%的患儿肠道功能也有所改善。

成人接受A型肉毒毒素膀胱壁注射后罕见不良反应发生。曾个案报道的并发症有注射后一过性全身肌无力、流感样症状等，Wyndaele 和Van Dromme、Akbar、Del Popolo等曾报道应用Dysport后短暂一过性肌肉无力的少数个案病例，2007年Akbar等报道一组44例应用1000 UI的 Dysport治疗后，注射后3例成人患者有短暂一过性肌肉无力，卧床休息 5～7周后症状自然缓解，Akbar和Del Popolo等建议成人应用Dysport一次不要超过750 UI，儿童一次不要超过20 UI /kg体重。中国的BTX-A和美国的BOTOX尚无类似病例报道，这有可能与3种规格的制剂分子结构和分子量差异有关。但鉴于本品有剧毒，建议在卫生行政部门审核备案后严格管理，必须有专人保管、发放、登记造册，并按规定指证和剂量使用。