HER2检测对尿路上皮癌诊疗的意义

作者：黄教悌 浏览 24

爱d声.jpg

编者按

尿路上皮癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，常常面临确诊晚、易复发、易转移、难治疗等难题。近年来，随着越来越多临床试验的开展，以HER2为靶点的治疗药物不断推陈出新，并使得晚期尿路上皮癌患者的生存获益不断提高。为此，泌尿外科医生学习联盟特邀请黄教悌教授为各位读者介绍HER2检测手段的选择及HER2对尿路上皮癌诊疗的意义，以促进尿路上皮癌治疗模式的改变，助力尿路上皮癌精准治疗的发展。

1634864102441557.png2.png
黄教悌 教授
杜克大学病理系主任，终身教授，癌症研究所研究员。获得杜克大学杰出教授和Johnston and West讲席教授荣誉。
黄教授是世界知名的泌尿病理学家。同时在前列腺癌的基础和临床研究领域具有很深的造诣，他在Science、Cell、PNAS， New England Journal of Medicine等国际顶尖杂志发表论文200余篇，主持和参加美国国家基金项目30余项，担任十余种国际科学杂志编委，及美国NIH, 国防部前列腺癌研究计划，中国国家基金委的评审专家，以及英国，瑞士，卢森堡等国国家项目的评审专家。黄教授是新版WHO前列腺癌病理学的作者，和病理学顶级杂志Modern Pathology的编委。

膀胱癌治疗现状


目前，肌层浸润性膀胱癌（MIBC）患者的标准治疗方案是根治性膀胱切除术（RC）。然而，行根治性膀胱切除术的MIBC患者的5年生存率仅为50%左右[1]。一半左右的MIBC患者行根治性膀胱切除术后复发或发生远处转移。另外，有10%到15%的MIBC患者在诊断时已经发生转移[2]。为了改善转移性MIBC患者的预后，包括铂类为基础的联合化疗（顺铂、卡铂）、放疗、免疫检查点抑制剂以及抗体偶联药物（ADC类药物）在内的多种治疗手段开始得到应用[1]。


致癌因子HER2


HER2即人类表皮生长因子受体2（旧称HER2/neu或ERBB-2），是EGFR/HER/ERbB家族的成员之一，激活后可以促进肿瘤细胞生长、增殖和存活（图1）[3]。

3.png


图1. HER2正常与扩增/过表达示意图（图片来源于网络）



HER2在膀胱癌中表达较高  


据不同文献报道，膀胱癌患者发生HER2过表达的比率为4%-76%，较大HER2过表达发生率范围可能和不同组织标本来源相关[4-6]。其中，一项纳入3万多例患者的大样本研究中，通过IHC/FISH/CISH检测HE2状态，比较不同瘤种间HER2表达情况的研究结果显示，膀胱癌HER2过表达发生率最高，为12.4%（图2）[6]。更重要的是，研究发现晚期膀胱癌患者的HER2阳性率更高，进一步提示靶向HER2在晚期膀胱癌中的治疗前景[7]。

4.png


图2. 不同瘤种的HER2过表达/扩增发生率


HER2过表达与膀胱尿路上皮癌的进展、转移和预后不良相关 



美国Wayne州立大学研究人员的发现HER2在淋巴结转移灶中的表达高于原发肿瘤（53% vs 28%），并且HER2阳性病人比HER2阴性病人中位生存期短（33个月 vs 50个月）[8]。同时，研究发现67% 的 HER2阴性原发肿瘤有HER2阳性远处转移，而没有原发HER2阳性肿瘤在转移中呈HER2阴性。这提示对尿路上皮癌的转移灶进行HER2检测，可以帮助准确了解HER2表达的情况[8]。一项回顾性研究也发现，在pT2-pT4 UCB患者中，HER2高表达（IHC 2+/3+）与较差的OS和DFS相关（图3）[9]。此外，HER2高表达也被证明与细胞耐药[10]、放化疗敏感性降低[11]、转移侵袭增强[4]、高肿瘤分期分级[12]以及肿瘤复发相关[13]。

5.jpg


图3. HER2高表达(IHC 2+/3+)pT2-pT4 膀胱尿路上皮癌患者OS和DFS


HER2的检测手段



鉴于HER2与膀胱尿路上皮癌的相关性，选择合适的检测手段来判断HER2的表达情况就显得尤为重要。总体来讲，HER2的表达可从蛋白水平和基因水平用不同的方法进行检测（图4），但最佳检测方法还存在一定争议[14]。HER2阳性通常指HER2蛋白过度表达或HER2基因的扩增（IHC3或ISH阳性），前者的临床意义更大。

6.png


图4 HER2检测方法


结语



HER2过表达影响膀胱癌进展、转移和预后，且局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的HER2表达水平高，提示HER2作为治疗靶点的价值。同时，临床试验也证明部分晚期尿路上皮癌患者可以从HER2靶向治疗获益。 通过检测原发灶和转移灶的HER2过表达、扩增和突变，有助于筛选出HER2靶向治疗获益最多的患者，实现精准治疗。


专家点评

1634864165846703.png
黄健 教授
教授、主任医师、博士生导师，中山大学孙逸仙纪念医院泌尿外科主任。
中华医学会泌尿外科学分会主任委员，中国医师协会医学机器人医师分会副会长，中华医学会泌尿外科学分会肿瘤学组组长，中国医疗保健国际交流促进会加速康复外科分会副主任委员，中国医疗器械行业协会泌尿外科与男科器械专业委员会副会长，《中国泌尿外科和男科疾病诊断治疗指南》主编，《中华泌尿外科杂志》 总编辑。

抗体偶联药物是治疗晚期尿路上皮癌的一个重要发展方向，包括国内本土研发的维迪西妥单抗（RC48）、戈沙妥珠单抗以及Enfortumab Vedotin等ADC药物在临床研究中也显示出显著的疗效和良好的安全性。


靶向HER2，改善尿路上皮癌预后



如黄教悌教授所述，膀胱尿路上皮癌，尤其是晚期膀胱尿路上皮癌中HER2+的比例相对较高，且HER2抑制剂在膀胱尿路上皮癌的有效性与安全性已经在许多临床前及临床研究中被证实。因此，靶向HER2有希望成为尿路上皮癌的一个新兴的治疗手段。然而，多种靶向HER2的单克隆抗体和小分子药物均未显示出治疗获益。直至维迪西妥单抗（RC48-ADC）的出现，才为局部晚期或转移性尿路上皮癌带来新的转机。
RC48是由荣昌生物自主研发的国内第一款ADC，其与HER2受体的亲和力更强且可以通过多种途径杀伤肿瘤。RC48-C005及RC48-C009研究证实了治疗HER2过表达的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者疗效和安全性（表1）。RC48-C014研究探索RC48联合特瑞普利单抗治疗晚期尿路上皮癌的效果，结果显示17例可评估患者中，联合方案的ORR高达94.1%，在初治患者甚至高达100%。无论是RC48单药还是联合用药都取得了振奋人心的结果，为晚期尿路上皮癌患者带来了一种全新的治疗手段[15]。
表1 RC48治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌的临床研究
8.png

HER2检测要点



为了筛选出靶向HER2治疗获益最多的患者，达到精准治疗，评估患者肿瘤HER2阳性情况是关键。目前，其中IHC和FISH是应用最广泛检测HER2的方式。此外，在原发灶和转移灶中联合检测HER2过表达、扩增和突变，有助于临床医生更加准确地判断HER2表达情况，合理选择药物。


结语



HER2过表达与尿路上皮癌的发生、发展密切相关，在尿路上皮癌的诊断、靶向治疗和预后中都有着重要的意义。靶向HER2治疗膀胱尿路上皮癌已取得较好的临床疗效，通过检测HER2过表达的情况，有助于优化靶向HER2治疗的疗效。最后，RC48作为目前唯一在尿路上皮癌领域被FDA和NMPA认定为突破性疗法的ADC药物，并被列入《中国临床肿瘤学会（CSCO）尿路上皮癌诊疗指南2021》更新的后线治疗推荐，未来有望成为一线治疗失败后尿路上皮癌患者的标准治疗方案。

         
     

                               向上滑动阅览   


【参考文献】


1.EAU Guidelines on Muscle-invasive and Metastatic Bladder Cancer. European Association of Urology; 2020.

2.Rosenberg JE, Carroll PR, Small EJ. Update on chemotherapy for advanced bladder cancer. J Urol. 2005; 174: 14-20.

3.Gutierrez C, Schiff R. HER2: biology, detection, and clinical implications. Arch Pathol Lab Med. 2011; 135: 55-62.

4.Zhao J, Xu W, Zhang Z, Song R, Zeng S, Sun Y, Xu C. Prognostic role of HER2 expression in bladder cancer: a systematic review and meta-analysis. Int Urol Nephrol. 2015; 47: 87-94.

5.Sanguedolce F, Russo D, Mancini V, Selvaggio O, Calò B, Carrieri G, Cormio L. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 in Non-Muscle Invasive Bladder Cancer: Issues in Assessment Methods and Its Role as Prognostic/Predictive Marker and Putative Therapeutic Target: A Comprehensive Review. Urol Int. 2019; 102: 249-261.

6.Yan M, Schwaederle M, Arguello D, Millis SZ, Gatalica Z, Kurzrock R. HER2 expression status in diverse cancers: review of results from 37,992 patients. Cancer Metastasis Rev. 2015; 34: 157-164.

7.Gan K, Gao Y, Liu K, Xu B, Qin W. The Clinical Significance and Prognostic Value of HER2 Expression in Bladder Cancer: A Meta-Analysis and a Bioinformatic Analysis. Front Oncol. 2021; 11: 653491.

8.Jimenez RE, Hussain M, Bianco FJ, Jr., Vaishampayan U, Tabazcka P, Sakr WA, Pontes JE, Wood DP, Jr., Grignon DJ. Her-2/neu overexpression in muscle-invasive urothelial carcinoma of the bladder: prognostic significance and comparative analysis in primary and metastatic tumors. Clin Cancer Res. 2001; 7: 2440-2447.

9.Kim D, Kim JM, Kim JS, Kim S, Kim KH. Differential Expression and Clinicopathological Significance of HER2, Indoleamine 2,3-Dioxygenase and PD-L1 in Urothelial Carcinoma of the Bladder. J Clin Med. 2020; 9: 

10.Hayashi T, Seiler R, Oo HZ, Jäger W, Moskalev I, Awrey S, Dejima T, Todenhöfer T, Li N, Fazli L, et al. Targeting HER2 with T-DM1, an Antibody Cytotoxic Drug Conjugate, is Effective in HER2 Over Expressing Bladder Cancer. J Urol. 2015; 194: 1120-1131.

11.Chakravarti A, Winter K, Wu CL, Kaufman D, Hammond E, Parliament M, Tester W, Hagan M, Grignon D, Heney N, et al. Expression of the epidermal growth factor receptor and Her-2 are predictors of favorable outcome and reduced complete response rates, respectively, in patients with muscle-invading bladder cancers treated by concurrent radiation and cisplatin-based chemotherapy: a report from the Radiation Therapy Oncology Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005; 62: 309-317.

12.Ding W, Tong S, Gou Y, Sun C, Wang H, Chen Z, Tan J, Xu K, Xia G, Ding Q. Human epidermal growth factor receptor 2: a significant indicator for predicting progression in non-muscle-invasive bladder cancer especially in high-risk groups. World J Urol. 2015; 33: 1951-1957.

13.Moustakas G, Kampantais S, Nikolaidou A, Vakalopoulos I, Tzioufa V, Dimitriadis G. HER-2 overexpression is a negative predictive factor for recurrence in patients with non-muscle-invasive bladder cancer on intravesical therapy. J Int Med Res. 2020; 48: 300060519895847.

14.Nassar A, Pooja A, Chivukula M. HER2 testing across practices-Have we come to a consensus on the ideal method of testing? A systematic literature review. Breast J. 2020; 26: 1185-1188.

15.Zhou L, Xu H, Yan X, Chi Z, Cui C, Si L, Tang B, Mao L, LIAN B, Wang X, et al: RC48-ADC combined with toripalimab, an anti-PD-1 monoclonal antibody (Ab), in patients with locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (UC): Preliminary results of a phase Ib/II study., vol. Abstract 4534: ASCO 2021.

16.Sheng X, Yan X, Wang L, Shi Y, Yao X, Luo H, Shi B, Liu J, He Z, Yu G, et al. Open-label, Multicenter, Phase II Study of RC48-ADC, a HER2-Targeting Antibody-Drug Conjugate, in Patients with Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma. Clin Cancer Res. 2021; 27: 43-51.

17.Sheng. X, Ye. D, Zhou. A-P, Yao. X, Luo. H, He. Z, Wang. Z, Ji. YZZ, Zou. Q, He. C, et al: An Open-label, Single-arm, Multicenter, Phase Ⅱ Study of RC48 to Evaluate the Efficacy and Safety of Subjects With HER2 Overexpressing Locally Advanced or Metastatic Urothelial Cancer (RC48-C009) vol. Abstract 4584: ASCO 2021; 2021.

18.Wolff AC, Hammond MEH, Allison KH, Harvey BE, Mangu PB, Bartlett JMS, Bilous M, Ellis IO, Fitzgibbons P, Hanna W, et al. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Testing in Breast Cancer: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists Clinical Practice Guideline Focused Update. J Clin Oncol. 2018; 36: 2105-2122.



声明：本内容仅代表嘉宾观点，不代表学习联盟平台立场。本内容仅供医学药学专业人士阅读，不构成实际治疗建议。转载请后台联系授权，侵权必究！



编辑：王靖

审核：罗晓辉




声明：本内容仅代表嘉宾观点，不代表学习联盟平台立场。本内容仅供医学药学专业人士阅读，不构成实际治疗建议。转载请后台联系授权，侵权必究！