病例分享：获益明显！替雷利珠单抗单药治疗晚期老年膀胱癌患者
本期将分享一例应用替雷利珠单抗单药治疗晚期老年膀胱癌的病例。治疗过程中患者病灶明显缩小，中位无进展生存获益已达9月，疗效显著。
鄢谢桥
北京大学肿瘤医院，泌尿肿瘤内科副主任医师，北京大学博士。
专业为泌尿生殖系统肿瘤的化疗、靶向及免疫治疗等综合治疗。作为sub-investigator承担了多项泌尿系统肿瘤I-III期临床研究。以第一作者身份于《Journal of Clinical Oncology》、《EBioMidicine》、《Journal of Hematology&Oncology》、《International Journal of Surgery Oncology》等期刊发表SCI论文数篇。
基本情况
一般资料：患者男性，66岁
主诉：诊断右肾盂尿路上皮癌多发转移近1月
现病史：患者2020年7月出现食欲减退，未特殊处理。2020年10月20日于当地医院行B超提示右肾占位及腹膜后多发肿物。行腹膜后肿大淋巴结穿刺活检术，术后病理：高级别尿路上皮癌
既往史：既往体健
婚育史/家族史：无特殊
特殊检查：
• 2020年10月23日腹部CT提示右肾盂占位，最大径8cm（图1），累及右肾动静脉，伴肾静脉血栓形成，肝门区、腹膜后多发淋巴结肿大，考虑转移
图1、治疗前右肾盂病变，最大径8cm
病理会诊：
• 浸润性高级别尿路上皮癌
• 免疫组化：CK5/6(+)，CK7(-)，CK20(-)，GATA3(+)，P63（+），Her-2（0），PD-L1(22C3)(TPS=100%)
临床诊断：右肾盂尿路上皮癌 cT4N1M1 IV期 多发腹膜后淋巴结转移
治疗经过
一线：2020年11月14日开始TGP联合恩度方案治疗2周期；2020年12月31日查胸腹部CT：右肾盂病灶较前增大，最大径10cm，肝内新发多发强化结节，考虑转移（图2）。
图2、一线治疗后（2020年12月31日）右肾盂病灶增大至10cm，合并多发肝转移
二线：2021年1月13日行白蛋白紫杉醇+替雷利珠单抗+肝介入（顺铂）治疗1周期，患者出现手足麻木、贫血不能耐受。2021年2月调整为替雷利珠单抗单药方案治疗，2021年2月及2021年8月复查多发病灶较前缩小，右肾盂病灶最大径3cm，肝转移病灶不可见（图3，图4）。
图3、二线治疗后（2021年2月18日）右肾盂病灶缩小至8cm，肝转移灶缩小
图4、二线治疗后（2021年8月10日）右肾盂病灶缩小至3cm，肝转移灶不可见
复查结果：
• 疗效评价：PR
病例总结
对于顺铂可耐受的晚期尿路上皮癌患者，含顺铂方案仍是一线治疗的基石。已公布初步结果的几项化疗联合免疫治疗或双免联合治疗的III期临床研究尽管可以观察到中位无进展生存时间和中位总生存时间的延长，却都没有达到研究设计预定的主要终点。目前NCCN及CSCO尿路上皮癌指南均推荐吉西他滨联合顺铂方案作为一线标准治疗。本病例为老年膀胱癌患者，肿瘤分期为cT4N1M1。患者的一般情况尚可，肌酐清除率正常，为顺铂可耐受人群。考虑到患者的肿瘤负荷较大，在吉西他滨和顺铂的基础上还联合了紫杉醇及恩度，以四药联合方案进行了一线治疗。遗憾的是，尽管患者接受四药联合方案，经受了骨髓抑制、消化道反应、外周神经毒性等不良反应，2周期后评效仍提示病情进展，尤其是出现了新发的多发肝转移。既往二线化疗的单药方案有效率约为14.2%，中位总生存时间约为7月，联合化疗方案有效率为31.9%左右，中位总生存时间约为8.5月，合并肝转移者预后更差[1]。二线选择比较棘手。
幸运的是，患者PD-L1高表达(TPS=100%)，替雷利珠单抗也进入医疗保险，患者二线接受了替雷利珠单抗治疗。同时考虑到患者合并多发肝转移，为加强疾病控制，同时联合了白蛋白紫杉醇全身化疗+顺铂肝动脉介入栓塞治疗。患者不能耐受外周神经毒性和骨髓抑制，最终采用替雷利珠单抗单药方案进行治疗，但是，仍然取得了显著的疗效。用药2个月后患者腹膜后病灶缩小，多发肝转移灶显示不清，评效PR。到目前为止中位无进展生存时间已维持了9个月，末次评效时间为2021年8月，病灶显著缩小。
病例中的免疫治疗药物——替雷利珠单抗，是我国首个获批尿路上皮癌适应症且唯一实现尿路上皮癌医保报销的PD-1单抗，用于治疗PD-L1高表达的含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌，相信它将为膀胱癌患者带来新的希望！
专家点评
盛锡楠
主任医师，博士生导师，北京大学肿瘤医院泌尿肿瘤内科副主任。
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事，CSCO青年专家委员会常委，CSCO肾癌专家委员会秘书，CSCO尿路上皮癌专家委员会常委，中国抗癌协会青年理事会常务理事，中国抗癌协会泌尿肿瘤专委会肾癌学组委员，中华医学会泌尿外科分化青委会肿瘤学组副组长，北京抗癌协会泌尿生殖肿瘤专委会青委会主任委员，北京医学会肿瘤分会常委。长期从事肾癌、膀胱癌、前列腺癌等泌尿与皮肤肿瘤的临床与转化医学研究，在晚期泌尿肿瘤与黏膜黑色素瘤的综合治疗方面积累了丰富的临床经验。重要成果发表于J Clin Oncol，Clin Can Res，Eur J Cancer等重要SCI期刊，影响因子累计超过100分，文章被引入美国NCCN肾癌诊治指南、英国头颈部黏膜黑色素瘤指南。作为主要成员获中国抗癌协会科技奖二等奖，中华医学会科技奖三等奖等。
尿路上皮癌是异质性极大的一种泌尿系统肿瘤，晚期尿路上皮癌的治疗难度较大。鉴于大部分尿路上皮癌亚型对化疗敏感，剂量密集的甲氨蝶呤-长春碱-阿霉素-顺铂(ddMVAC)和吉西他滨-顺铂(GC)仍被推荐作为晚期尿路上皮癌的一线治疗。但即使是在紫杉醇+吉西他滨+顺铂三药联合方案中，仍有6.7%的患者评效为PD，22.1%的患者最佳评效仅获得SD[2]。这再次提醒我们，尿路上皮癌也存在化疗原发耐药的患者，精准筛选患者、最佳的个体化治疗是尿路上皮癌未来发展的方向。
随着二代测序技术的普及，尿路上皮癌分子分型的研究逐步得到深入，也能为临床决策提供一些参考信息。2020年专家共识使用六种已发布的肌层浸润性膀胱癌分子分类来统一了一致性分型系统，共定义了6个亚型，分别为管腔乳头型，管腔非特异性，管腔不稳定型，富基质型，基底/鳞型和神经内分泌样型[3]。结合新辅助化疗的数据，基底/鳞型且不伴连接蛋白表达的亚型接受化疗获益更大，管腔乳头型和富基质型则可能表现为化疗不敏感[4]。但是由于对检测样本的严格要求和单个样本分类器的缺乏，基于mRNA的分子分型在临床上进行广泛的运用尚需时日，不同研究对免疫组化进行了尝试。本例患者CK5/6(+)， CK20(-)，表明肿瘤细胞有表现为基底细胞的特征，但需要注意的是GATA3(+)，P63（+），表明同时有管腔细胞的特征，患者可能是伴连接蛋白表达的基底型分型，这一类患者在新辅助化疗中没有获得治疗获益，这可能也是患者一线TGP方案化疗效果不佳的原因。
免疫治疗是尿路上皮癌二线治疗的标准治疗，也是铂类不能耐受、PD-L1高表达人群一线治疗的推荐方案。2021年ASCO-GU更新的III期研究IMvigor 130研究亚组分析显示，中位随访11.2月，在PD-L1≥5%的患者人群中，atezoluzumab单药的中位OS未达到，化疗组为17.8月，HR值为0.68(95%CI 0.43-1.08)，在顺铂不能耐受人群中免疫治疗生存获益更明显（中位OS：18.6 vs 10月，HR 0.53，95%CI 0.30-0.94，图5）[5]。2020年ASCO的另一组亚组分析显示，在PD-L1≥5%+TMBhigh的患者人群中，atezoluzumab单药组中位OS不仅明显长于化疗组（未达到 vs 21.5月），同时也明显长于化疗+免疫治疗组（未达到 vs 23.6月，P=0.009，图6）[6]。这些结果都显示，免疫治疗是晚期尿路上皮癌治疗的重要组成部分，但同时，患者人群筛选也极为重要。本例患者PD-L1高表达(TPS=100%)，临床上最终也证实单药替雷利珠单抗治疗有效，生存获益目前已达到9月。
图5、IMvigor130研究IC2/3顺铂不耐受人群总生存时间，摘自Matt Galsky ASCO-GU 2021
图6、IMvigor130研究IC2/3+TMBhigh人群总生存时间，摘自Matt Galsky ASCO 2020
替雷利珠单抗（百泽安®）是百济神州自主研发的创新型PD-1抗体，用于治疗PD-L1高表达的含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌，目前是中国首个获批尿路上皮癌适应症且唯一实现UC医保报销的PD-1单抗。相信随着临床研究的深入，在不久的将来，免疫治疗将能更为精准的用于优势人群，给患者带来新的希望！
*本项目由百济神州(上海)生物医药技术有限公司支持
参考文献：
1.Raggi D, et al. Second-line single-agent versus doublet chemotherapy as salvage therapy for metastatic urothelial cancer: a systematic review and meta-analysis. Annals of Oncology 2016, 27(1):49-61.
2.Bellmunt J, et al. Randomized Phase III Study Comparing Paclitaxel/Cisplatin/ Gemcitabine and Gemcitabine/Cisplatin in Patients With Locally Advanced or Metastatic Urothelial Cancer Without Prior Systemic Therapy: EORTC Intergroup Study 30987. Journal of Clinical Oncology 2012, 30(10):1107-1113.
3.Kamoun A, et al. A Consensus Molecular Classification of Muscle-invasive Bladder Cancer. Eur Urol 2020, 77(4):420-433.
4.Seiler R, et al. Impact of Molecular Subtypes in Muscle-invasive Bladder Cancer on Predicting Response and Survival after Neoadjuvant Chemotherapy. Eur Urol 2017, 72(4):544-554.
5. Matt DG, et al. J Clin Oncol 39, 2021 (suppl 6; abstr 434)
6. Matt DG, et al. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 5011)
编辑：王靖
审核：李升
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