病例分享：三周期CR！替雷利珠单抗联合吉西他滨新辅助治疗肌层浸润性膀胱癌
本期将分享一例应用替雷利珠单抗联合吉西他滨新辅助治疗高级别肌层浸润性膀胱癌的病例。经过3周期的治疗，患者术后病理完全缓解（pCR）。
蒋凡
西安交通大学第一附属医院泌尿外科，住院医师。
负责西安交通大学第一附属医院泌尿系肿瘤MDT常门诊工作，（目前已负责70余次MDT讨论工作）。发表中文文章2篇，1篇中文在投，1篇英文在投。
基本情况
一般资料：患者女性，63岁
主诉：膀胱肿瘤电切术后5年，发现血尿2月
现病史：5年前（2016年5月）因无明显诱因终末血尿，于我院诊断膀胱肿瘤并行经尿道膀胱肿瘤电切术，术后病理示：“膀胱”小块高级别乳头状尿路上皮癌，侵及固有层。术后定期灌注1年后复查未见异常。2021年1月再次发现间歇性血尿，超声提示膀胱占位，1周前症状加重，小便呈鲜红色，持续性全程血尿，伴血凝块，B超示：膀胱内实质性多发占位，为求进一步诊治遂来我院
既往史：平素健康状况良好；否认高血压、糖尿病、冠心病病史；否认手术外伤史；否认输血史；否认食物药物过敏史
个人史/家族史：无特殊
专科查体：双肾区无叩击痛；双侧输尿管移行区无压痛；耻骨膀胱上区无膨隆；耻骨上无压痛；肛门生殖器未查
特殊检查：
• 入院检查，2021年3月9日盆腔MRI示：膀胱后下壁可见结节状突起，大小约13*8.3mm，形态欠规整，考虑膀胱癌复发
• 临床诊断：膀胱恶性肿瘤复发，在排除手术禁忌后行经尿道膀胱肿瘤电切术
图1、盆腔MRI（2021年3月9日），膀胱电切前病变（13*8.3mm）
术后病理会诊：
（膀胱）浸润性高级别尿路上皮癌，基底及肌层平滑肌组织内见癌细胞浸润，多点活检粘膜组织未见癌组织。
免疫组化：CK5/6（+），CK7（-），CK20（-），GATA3（+），P63（+），Her-2（0），PD-L1（22C3）(TPS=100%)。
临床诊断：膀胱癌（T2-3N0M0）
治疗经过
2021年3月30日开始吉西他滨+顺铂+替雷利珠单抗联合治疗1周期，患者出现手足麻木及三系细胞降低。因铂类毒副作用，于2021年4月26日调整为替雷利珠单抗+吉西他滨治疗2周期。
图2、盆腔MRI（2021年3月19日），新辅助治疗前，膀胱后下壁不均匀增厚，考虑术后改变
图3：盆腔MRI（2021年7月17日），新辅助治疗后，手术前；膀胱后下壁稍厚、欠光整，较前增厚好转
2021年7月17日经影像学评估考虑患者完全缓解（CR)，并于7月20日行机器人辅助腹腔镜下根治性膀胱全切+广泛肠黏连松解+阑尾切除+子宫、双侧附件切除术+回肠膀胱术。
术后病理：达术后病理完全缓解（pCR）
• 膀胱组织局限性慢性炎症伴表面黏膜鳞状上皮化生及轻度增生
• 宫颈组织慢性炎症伴局限性表面鳞状上皮高级别上皮内病变（CIN2）并累及腺体
• 淋巴结反应性增生，未见癌组织
• 切缘未见癌组织
图4、术后病理，膀胱组织局限性慢性炎症伴表面黏膜鳞状上皮化生及轻度增生
病例总结
本例为高级别肌层浸润性膀胱癌患者，较易出现微转移灶，单纯手术治疗效果不佳、复发率较高。新辅助化疗可以彻底清除近处微转移灶及远处转移，提高患者生存期。对于顺铂可耐受的肌层浸润性尿路上皮癌患者，含顺铂方案仍是一线治疗的基石[1]。目前NCCN及CSCO尿路上皮癌指南均推荐顺铂为基础的新辅助联合化疗然后行根治性膀胱切除术方案作为一线标准治疗。
本病例为老年膀胱癌患者，肿瘤分期为cT2-3N0M0。患者的一般情况尚可，考虑到患者为高级别尿路上皮癌，且存在肌层浸润，使用吉西他滨和顺铂联合替雷利珠单抗新辅助治疗。遗憾的是，化疗期间患者出现严重的化疗反应，考虑为顺铂副反应，1周期治疗后调整为吉西他滨联合替雷利珠单抗治疗，经过2周期的吉西他滨联合替雷利珠单抗后患者进行手术治疗，术后病理提示达到完全缓解（pCR）。ABACUSⅡ期研究以及NABUCCOⅠb期研究发表数据显示：新辅助免疫治疗浸润性膀胱癌患者的的pCR值分别达29%、46%[2]。
病例中的免疫治疗药物——替雷利珠单抗，是我国首个获批尿路上皮癌适应症且唯一实现尿路上皮癌医保报销的PD-1单抗，用于治疗PD-L1高表达的含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌，相信它将造福更多膀胱癌患者！
专家点评
吴开杰
西安交通大学第一附属医院泌尿外科，副主任医师、研究员、博士生导师。
中华医学会泌尿外科分会青年委员，中国研究型医院学会泌尿外科学专委会青年委员，美国德州大学西南医学中心访问学者，EAU、AACR、SBUR会员，国家自然科学基金函审专家，陕西省性学会青委会副主委，核心期刊《现代泌尿外科杂志》主编助理。亚专业为泌尿系统肿瘤的微创手术。
膀胱癌是泌尿外科较为常见的恶性肿瘤，其中肌层浸润性膀胱癌恶性度更高，其治疗标准是根治性膀胱全切+盆腔淋巴结清扫术。但单纯手术治疗因复发及转移率高，严重影响患者生存率。新辅助治疗可将微转移灶杀灭、缩小肿瘤、控制远处转移，明显提高患者OS。传统新辅助治疗以化疗为主，但传统化疗不良反应较多，如消化道反应、贫血及白细胞降低等，对于老年或者基础较差的患者而言，往往不能耐受。近年来，免疫治疗发展迅速，多种免疫检查点抑制剂被用于肌层浸润性膀胱癌的治疗，相关临床研究显示其安全性和疗效可靠。
随着各项临床研究的逐渐开展，免疫药物逐渐从晚期二线到一线，再到辅助/新辅助以及NMIBC领域不断探索。PURE-01研究是一项开放标签、单臂、2期研究，研究目的为在根治性膀胱切除术前评估采用免疫新辅助治疗，病理学完全缓解率(pT0)为研究主要终点。共纳入34例肌层浸润性膀胱癌患者。结果显示术前使用免疫新辅助治疗pCR达42%，显示出免疫新辅助治疗具有较高的临床价值[3]。
本例患者在术前行替雷利珠单抗联合吉西他滨的新辅助治疗方案，治疗后患者术后显示病理完全缓解（pCR），获益明显。在停用顺铂后，患者在后续的治疗过程中，患者常规化验无明显改变，无不良事件发生，显示出免疫治疗良好的安全性。鉴于患者目前病情良好，术后暂未进一步辅助治疗；鉴于其对免疫治疗敏感有效，后期病情变化可考虑再次行替雷利珠单抗治疗。
目前，替雷利珠单抗已在我国获批上市，是中国首个获批尿路上皮癌适应症且唯一实现UC医保报销的PD-1单抗，用于治疗PD-L1高表达的含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌，是开启我国泌尿肿瘤领域免疫治疗的里程碑，并为治疗提供更多可能性、改善患者临床结局带来希望！
*本项目由百济神州(上海)生物医药技术有限公司支持
参考文献：
1.Patel VG, Oh WK, Galsky MD. Treatment of muscle-invasive and advanced bladder cancer in 2020. CA Cancer J Clin. 2020;70(5):404-423. doi:10.3322/caac.21631
2. CCO Bladder Cancer IO 2019.
3. Necchi A, Raggi D, Gallina A, et al. Updated Results of PURE-01 with Preliminary Activity of Neoadjuvant Pembrolizumab in Patients with Muscle-invasive Bladder Carcinoma with Variant Histologies[J]. Eur Urol,2020,77(4):439-446.
编辑：王靖
审核：王冬
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