病例分享：膀胱肉瘤样癌根治性切除术后单药辅助替雷利珠单抗有效
本期将分享一例高级别膀胱尿路上皮癌反复复发后行根治性膀胱全切术，术后病理证实为膀胱肉瘤样癌，术后应用替雷利珠单抗注射液单药辅助治疗效果佳。
周明国
西安交通大学第一附属医院泌尿外科，住院医师。
研究方向：泌尿系统肿瘤基础与临床。
基本情况
一般资料：患者男性，78岁
主诉：膀胱肿瘤术后18年，血尿15天
现病史：18年前因膀胱肿瘤行膀胱肿瘤切除开放手术（具体病理不详），术后恢复可。8年前因膀胱肿瘤复发再次行经尿道膀胱肿瘤电切术（具体病理不详）；2年前无明显原因出现血尿，就诊于我院诊断为膀胱肿瘤（T1N0M0），泌尿系超声提示：膀胱内实质性占位；膀胱镜提示：膀胱左侧顶壁可见大小约1.8x1.5cm和1.0x1.0cm乳头状新生物，有蒂，余璧未见异常（见图1）
图1 膀胱镜检查
• 术前诊断：膀胱肿瘤（T1N0M0），于2019-11-11日在全麻下行经尿道膀胱肿瘤绿激光剜除术，术后恢复可
• 术后病理：高级别乳头状尿路上皮癌，局灶侵及粘膜固有层
• 免疫组化：CK20（-），GATA3（-），CK5/6（部分+），CD44（部分+），E-cadherin（+）,HER2（0）,Ki67（+10%）
• 术后规律吉西他滨灌注
• 15天前再次出现血尿，就诊于我院行膀胱镜检查提示：膀胱后顶壁可见大小约3X3cm隆起，考虑膀胱后顶壁肿瘤；为求进一步诊治遂来我院
既往史：无特殊
婚育史/家族史：无特殊
临床诊断：膀胱恶性肿瘤术后复发（T4N1M0）
治疗经过
入院检查：PET/CT示膀胱顶部不规则肿块，葡萄糖代谢增高，考虑肿瘤组织；周围淋巴结转移
术前诊断：膀胱恶性肿瘤术后复发（T4N1M0）；于2020-8-11日在全麻下行机器人辅助腹腔镜下根治性膀胱全切+回肠膀胱术，术后患者恢复可
术后病理：膀胱底部浸润型肉瘤样癌，侵及膀胱外膜，左右盆腔淋巴结（左侧9个、右侧9个）未见癌转移，左右输尿管切缘、尿道切缘及左右输尿管残端未见癌组织，前列腺组织呈增生症改变，阑尾慢性炎，腹壁基础肉纤维及骨骼肌组织
免疫组化：CK广谱（+），EMA（灶+），CK7（+），Vim（+），CD44（+），SMA（+），Des（-），CD34（-），E-cad（+），Uroplakin（-），GATA3（-），SOX10（-），CD20（-），SATB2（-），TP53（+3%），P63（-），CD5/6（-），S100（-），CD68（组织细胞+），ALK-1（灶+），ki67（+20%）
图2 盆腔CT，膀胱顶部多发结节样软组织突起，符合膀胱肿瘤改变
图3 腔盆腔MR，膀胱顶部软组织肿块，符合膀胱癌改变
图4 PET/CT图像，膀胱顶部不规则肿块，葡萄糖代谢增高，考虑肿瘤组织，肿块左前方2枚肿大淋巴结，SUVmax7.6、11.8，核素摄取增高，考虑淋巴结转移
术后修正诊断：膀胱癌（T3N0M0）；结合患者病理为肉瘤癌样改变，为预防术后肿瘤复发和转移，患者规律使用替雷利珠单抗注射液单药辅助治疗，200mg/q3w；耐受性良好，安全性佳；目前患者已定期复查1年4个月，未见局部复发或远处转移
病例总结
本例为反复复发膀胱癌患者，之前膀胱肿瘤多次复发且多发，病理分期分级为T1G3，定期灌注治疗。对于此类患者来说，根治术前影像学诊断考虑为肌层浸润性膀胱癌。在患者肝肾功能允许的情况下，对可切除的肌层浸润性膀胱癌，以顺铂为基础的新辅助化疗联合根治性膀胱切除术为Ⅰ级推荐的治疗手段。对于确诊肌层浸润性膀胱癌且不进行新辅助治疗的患者，建议尽早（≤3月）接受手术治疗[1]。
本例患者术前影像学评估为T4期肿瘤，并未选择行术前新辅助，最终选择了直接行机器人辅助腹腔镜下根治性膀胱全切+回肠膀胱术。最终全切术后病理诊断为浸润型肉瘤样癌，盆腔淋巴结未见转移，所有切缘阴性。对于该例患者术前影像学和术后病理结果不一致，考虑受到既往开放手术的影响，也反映PET检查存在一定局限性。该患者术后接受替雷利珠单抗200mg每三周单药辅助治疗一次，耐受好，疗效佳。
对于肌层浸润性膀胱癌术后辅助化疗仍缺乏临床研究证据，2项回顾性研究提示对于T3/4或者淋巴结+、既往又没有接受过新辅助化疗的患者可以选择辅助化疗[2,3]。但鉴于根治性膀胱全切+尿流改道手术本身创伤大，以铂类为基础的化疗副作用又大，术后很多患者拒绝辅助化疗。
近年来辅助PD-1/PD-L1免疫治疗受到重视，尤其是不耐受铂类、PD-L1高表达人群。针对高复发风险的肌层浸润性膀胱术后辅助免疫治疗主要包括Atezolizumab的IMvigor010研究和Nivolumab的Checkmate274研究。IMvigor010研究使用阿替利珠单抗，无疾病生存率（DFS）未达到研究终点，预设亚组分析未显示出治疗获益[4]。而在Checkmate274研究中，使用纳武单抗术后ITT人群的DFS为21个月，而安慰剂组DFS10.9个月；PD-L1+人群DFS未达到，安慰剂组为10.8个月。中位非尿路无复发生存率24.6个月，中位无远处转移生存率35个月均较对照组有获益，且PD-L1阳性人群获益显著[5]。CheckMate274研究获得了阳性结果，为高复发风险的尿路上皮癌患者提供了新的临床依据。
替雷利珠单抗（百泽安®）是我国自主研制创新型PD-1单克隆抗体，用于治疗PD-L1高表达的含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌。替雷利珠单抗临床试验取得良好效果，其应答率为24%，在应答患者中有68%为持续应答；中位无进展生存期为2.1个月，总体生存期为9.8个月[6]。目前替雷利珠单抗已在我国获批上市，成为我国首个获批尿路上皮癌适应症且唯一实现UC医保报销的PD-1单抗，这给膀胱癌患者带来了新的选择。
专家点评
吴开杰
西安交通大学第一附属医院泌尿外科，副主任医师、研究员、博士生导师。
中华医学会泌尿外科分会青年委员，中国研究型医院学会泌尿外科学专委会青年委员，美国德州大学西南医学中心访问学者，EAU、AACR、SBUR会员，国家自然科学基金函审专家，陕西省性学会青委会副主委，核心期刊《现代泌尿外科杂志》主编助理。亚专业为泌尿系统肿瘤的微创手术。
膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，其发病率高、死亡率高。膀胱癌病例类型大多数为尿路上皮癌，约占90%。尽管初诊膀胱癌中约70%为非肌层浸润性膀胱癌，但很多患者反复复发甚至进展。肌层浸润性膀胱癌整体预后较差，很多患者不愿意选择新辅助治疗，而行根治性膀胱全切术后又缺乏有效且毒副作用低的药物治疗。
Checkmate274研究是首个肌层浸润性膀胱癌系统性辅助免疫治疗的研究，显示了显著统计学差异和临床改善[5]，支持PD-1/PD-L1单抗单药作为高危肌层浸润性膀胱癌根治性术后辅助治疗的新标准。
本例患者系高危肌层浸润性膀胱癌，术前多次肿瘤复发，未接受新辅助化疗，术后临床分期为T3期，且病理类型为肉瘤样癌，高度恶性，复发和转移风险高。使用我国百济神州自主研发的创新型PD-1抗体替雷利珠单抗取得了术后较长的无肿瘤复发和转移生存，为临床医生提供了新选择，也为晚期患者带来了希望。我们有理由相信，随着临床实验及科学研究的进行，国产免疫治疗将会成为肌层浸润性膀胱癌术后辅助治疗时的重要选择。
*本项目由百济神州（上海）生物医药技术有限公司支持
参考文献：
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编辑：王靖
审核：王冬
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