HER2与膀胱尿路上皮癌
编者按
尿路上皮癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，常常面临确诊晚、易复发、易转移、难治疗等难题。近年来，随着越来越多临床试验的开展，以HER2为靶点的治疗药物不断推陈出新，并使得晚期尿路上皮癌患者的生存获益不断提高。本期为各位读者介绍HER2与膀胱尿路上皮癌的相关研究情况，并带来关于HER2检测的专家共识要点分享。欢迎关注！
致癌因子HER2
HER2即人类表皮生长因子受体2（旧称HER2/neu或ERBB-2），是EGFR/HER/ERbB家族的成员之一。HER2蛋白过表达可以驱动HER2蛋白同源（HER2-HER2）或异源二聚化（HER2-HER1/3/4）（图1）。激活后的HER2主要通过MAPK/ERK通路和PI3K/Akt/mTOR通路两条促进肿瘤细胞生长、增殖和存活（图2）[1]。
图1. HER2正常与扩增/过表达示意图
图2. HER2激活后促进肿瘤的信号通路
HER2检测
理论上，HER2的表达可从蛋白水平和基因水平用不同的方法进行检测。但最佳检测方法还存在一定争议[2]。鉴于HER2基因扩增与HER2过表达并不总是完全相关，HER2阳性通常指HER2蛋白过度表达或HER2基因的扩增（IHC 3或ISH阳性），前者的临床意义更大。
ASCO/CAP指南中提出了乳腺癌标本中HER2的检测流程[3]：先经IHC检测，IHC 3直接判断为HER2阳性，IHC 0或1则判断为HER2阴性。若为IHC 2，应当再对HER2进行检测，可在同一标本上用ISH法进行检测，也可在不同的标本上使用IHC法或ISH法重新检测。在膀胱癌病理诊断的实际应用中，也可以将两者结合，为临床判断预后和选择治疗提供更准确的科学依据。
中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会, 中国临床肿瘤学会尿路上皮癌专家委员会. 中国尿路上皮癌人表皮生长因子受体2检测临床病理专家共识[J]. 中华肿瘤杂志, 2021, 43(10):1001-1006.
DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20210809-00597
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2021年10月，中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会会同中国临床肿瘤学会尿路上皮癌专家委员会提出了HER2检测的中国专家共识，要点如下：
第一：共识明确指出“HER2蛋白表达状态的准确检测对筛选潜在抗HER2-ADC类药物获益的尿路上皮癌患者中有着重要的临床意义。”这是因为经研究显示，抗HER2-ADC药物在治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌全身化疗后进展的HER2过表达（IHC 2+和3+）患者中显示出显著的临床疗效，研究报道其客观缓解率为51.2%，无进展生存时间为6.9个月。而且另有研究显示，在晚期尿路上皮癌中，HER2高水平表达也与不良预后相关。因此，HER2状态的检测对于预测尿路上皮癌的预后也有一定价值。
第二：对于HER2蛋白表达检测的适用人群选择方面，共识中强烈推荐，所有局部晚期或转移性尿路上皮癌患者进行HER2蛋白表达检测。同时也推荐所有术后经病理学诊断为肌层浸润性尿路上皮癌（≥ pT2期）的患者常规行HER2蛋白表达检测。HER2蛋白表达检测可协助筛选抗HER2治疗（如HER2-ADC类药物等）的潜在获益人群，为局部晚期或转移性尿路上皮癌患者提供可能的治疗方案。
另有两点也需要得到重视。首先，有研究表明HER2-ADC药物对HER2低表达患者也具有潜在的临床获益。另外一个需要关注的要点是送检标本的时效性问题。由于HER2蛋白的不稳定性，对于HER2蛋白表达尤其是低表达的标本，其检测结果受标本储存年限等因素影响较大，及时检测将大大提高检测结果的准确性，为术后复发患者的治疗提供更多选择。
第三：共识中同样清醒意识到，目前国际上尚无针对尿路上皮癌HER2蛋白表达状态的标准化检测流程和判读标准，导致不同临床中心尿路上皮癌HER2表达水平的判读存在相当大的差异；同时，抗HER2-ADC类药物与抗HER2单克隆抗体的临床研究入组患者对于HER2阳性的定义也不相同，这些都直接影响抗HER2-ADC类药物适用人群的筛选和临床研究的标准化。
因此规范尿路上皮癌HER2表达检测操作流程和结果判读，是精准筛选出适合抗HER2-ADC药物治疗目标人群的前提，具有重要的临床意义。
在共识中对用于HER2蛋白表达检测的标本提出了以下规范要点：
1. 推荐选择手术切除或活检获取的石蜡包埋肿瘤组织进行HER2蛋白表达检测。如果手术样本保存时间过长（如>3年，视标本处理及保存条件等不同）可能影响检测结果。
2. 原发灶、转移灶及复发病灶均可用于HER2蛋白表达的检测。由于尿路上皮癌HER2蛋白表达具有高度异质性，原发灶和转移灶HER2蛋白的表达可能存在差异。建议对原发灶和转移灶分别进行HER2蛋白表达检测，以提高HER2蛋白表达的检出率。
3. 若无法获得肿瘤组织标本时，细胞学标本经制成石蜡包埋块可用于HER2蛋白表达的检测。判读时应观察肿瘤细胞的状态，并在备注中进行说明。
4. 活检标本应采取多点活检。由于HER2蛋白表达的异质性，活检取材较少可能造成检测结果的假阴性，同时临床医师应注意，用于检测的肿瘤组织应避免烧灼。
5. 为提高检测及判读的准确性，选择检测蜡块时，应尽量避免选择组织被挤压烧灼、含大量原位癌及经脱钙处理的样本。
HER2与膀胱尿路上皮癌
膀胱癌是最常累及泌尿系统的恶性肿瘤，同时也是我国最常见的泌尿系统恶性肿瘤之一，其中尿路上皮癌是最为常见的组织学分型[4]。不同文献中，膀胱癌患者发生HER2过表达的比率为4%-76%（表1）[5-7]。
表1. 膀胱癌HER2过表达率
注：*未特别说明的均指IHC 2+/3+；SISH, 银染原位杂交; FISH, 荧光原位杂交; IHC, 免疫组化；TMA, 组织微阵列
其中，一项纳入37992例患者，通过IHC/FISH/CISH检测HE2状态，比较不同瘤种中的HER2表达的研究结果显示，膀胱癌HER2过表达发生率最高，为12.4%（图3）[7]。可见膀胱癌HER2过表达发生率相对较高。
图3. 不同瘤种的HER2过表达（IHC 3+）发生率
大量研究表明，HER2蛋白质过表达与膀胱尿路上皮癌（UCB）的进展和预后不良相关。一项回顾性研究发现，在pT2-pT4 UCB患者中，HER2高表达（IHC 2+/3+）与较差的OS和DFS相关（图4）[8]。此外，HER2高表达也被证明与细胞耐药[9]、放化疗敏感性降低[10]、转移侵袭增强[5]、高肿瘤分期分级[11]以及肿瘤复发相关[12]。
图4. HER2高表达（IHC 2+/3+）pT2-pT4 膀胱尿路上皮癌患者OS和DFS
靶向HER2治疗膀胱癌的药物
局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的预后差，而当前临床选择药物有限，亟待新的治疗突破。HER2也是尿路上皮癌靶向治疗的重要标志物，且HER2抑制剂在膀胱尿路上皮癌的有效性与安全性已经在许多临床前及临床研究中被证实（表2）。
表2. HER2抑制剂治疗膀胱尿路上皮癌
曲妥珠单抗（trastuzumab）：研究表明曲妥珠单抗联合化疗治疗HER2阳性晚期尿路上皮癌患者的疗效显著，接受曲妥珠单抗+紫杉醇+卡铂+吉西他滨治疗的44例患者，中位疗程为６个周期，反应率达70％，中位进展、生存时间分别为9.3、14.1个月[13]。一项随机二期试验研究吉西他滨＋铂类化疗基础上联合曲妥珠单抗治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的有效性，结果对照组与实验组之间客观反应率、中位无进展生存期及总体生存期均无明显差异[14]。
拉帕替尼（lapatinib）：在一项III期双盲随机对照试验中，口服拉帕替尼作为放疗后二线、单一疗法治疗HER1/2阳性局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，抗肿瘤活性疗效不佳[16]。由于药物毒性过大，另一项拉帕替尼联合GC作为新辅助方案治疗肌层浸润性膀胱癌的研究提前终止[17]。
阿法替尼（afatinib）：口服阿法替尼治疗铂类难治性转移性尿路上皮癌患者的二期试验表明，存在HER2或HER3突变的患者中位无进展生存期显著高于无改变患者（6.6 vs. 1.4个月，P<0.001）[19]。
来那替尼（Neratinib）：目前只有一项临床研究评估来那替尼（240 mg/d，口服）单药治疗含有HER2-GRB7融合基因的转移性膀胱癌成年男性患者，但相关数据没有公布（NCT01956253）。
ADC药物
抗体偶联药物（antibody-drug conjugate, ADC）与特异性受体结合，通过经典作用（内吞作用进入细胞，释放毒素分子从而导致细胞死亡）和旁路作用（结合受体后毒素分子在肿瘤微环境的释放）杀伤肿瘤（图5）。随着研究的不断进展，ADC药物的出现给局部晚期或转移性尿路上皮癌带来新的转机。
图5. HER2-ACD类药物的作用机制
注射用维迪西妥单抗（RC48-ADC，研究药物简称RC48）：是我国首个自主研发并成功上市的抗体偶联药物。其药物设计所采用的抗体主体为Disitamab，并在此基础上偶联药物分子。相比曲妥珠单抗，维迪西妥单抗抗原识别位点不同，与HER2受体的亲和力更强且可以通过多种途径杀伤肿瘤（图6）[20-23]。
图6. 维迪西妥单抗的作用特点
一项开放标签、单臂、多中心II期研究——C005研究（NCT03809013）评估了维迪西妥单抗治疗HER2过表达的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者疗效和安全性。C005研究结果显示，维迪西妥单抗治疗HER2阳性尿路上皮癌的患者的客观缓解率（ORR）为51.2%，中位PFS为6.9个月，中位OS为13.9个月，相较于其他二线治疗均有显著提升（图7，8）。亚组分析中，所有亚组与总体患者疗效一致（图9），提示维迪西妥单抗可能解决肝转移、既往PD-1/PD-L1抑制剂治疗失败以及既往2线或以上治疗失败的患者无药可治的临床现状。安全性方面，治疗期间无患者死亡，常见不良反应均为轻中度，毒性主要与小分子偶联剂MMAE有关，未发现新的安全性问题，严重程度均为轻中度，临床已有丰富的处理经验，安全性可控。
图7. 维迪西妥单抗治疗的客观缓解率
图8. 维迪西妥单抗治疗生存获益结果
图9. 维迪西妥单抗治疗亚组分析结果
小结
HER2过表达与膀胱癌的发生、发展密切相关，在膀胱癌的诊断、靶向治疗和预后中都有着重要的意义。HER2靶向治疗HER2阳性的膀胱尿路上皮癌已取得较好的临床疗效，但HER2的检测方法、治疗策略有待进一步探讨。维迪西妥单抗作为目前唯一在尿路上皮癌域领域被FDA和NMPA认定为突破性疗法的ADC药物，为一线治疗失败后的尿路上皮癌患者提供了新的选择，未来也将得到更广泛的应用。维迪西妥单抗治疗转移性尿路上皮癌的适应症申请已提交国家药监局，将成为该药物继胃癌之后的第二适应症，预计获批时间为2022上半年，加上本次国家医保药品谈判的成功，支付价格下沉，相信维迪西妥单抗一定会让中国尿路上皮癌患者大大获益。
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