张培新 | 出血性膀胱炎诊治策略
出血性膀胱炎(hemorrhagic cystitis, HC)在临床上不多见，但是为临床诊断尤其是治疗上较为棘手的问题之一，有时甚至让医生手足无措，HC主要是以难治性肉眼血尿为临床特征的无菌性膀胱炎。多见于以环磷酰胺类药物化疗、盆腔放疗或造血干细胞移植及目前尚未明确病因的特发性患者。
一、病因和病理生理学
药物或化疗产生毒性代谢产物诱导复杂炎性反应，免疫细胞活化和促炎症因子释放，使蛋白质生成受阻，尿路上皮完整性遭受破坏，膀胱黏膜肿胀、出血和溃疡，膀胱黏膜水肿脆性增加，黏膜下动脉内膜炎性改变，血管闭塞，缺血和再灌注损伤，黏膜和黏膜下层纤维化，毛细血管扩张、脆弱易出血。
二、症状和体征
表现多样，从仅需观察补液、膀胱冲洗治疗的轻度血尿，到伴血凝块，因持续性出血造成血液动力学改变而危及生命的重度肉眼血尿。尿色可呈粉色、红色或棕色，重者尿液不透明、浓稠(色如番茄酱)，伴大小/体积不等的血凝块，如患者有凝血功能障碍或服用抗凝药物，以上症状更加严重。可伴有尿量少、尿不尽、感排尿疼痛、尿道烧灼感等下尿路症状。男性可有剧烈龟头牵涉痛，出血严重时，患者可能因血凝块阻塞出现所谓的膀胱填塞所致的尿潴留。
☀程度分级
美国国立癌症研究所(National Cancer Institute, NCI) 评定标准(Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE)
三、诊断性及评估内容
●所有患者应行清洁尿沉渣检查和细菌培养以确认是否存在血尿、有无细菌感染，排除泌尿系感染，如血尿不严重(1级)或是在应用环磷酰胺药物治疗后即出现，可补液，如缓解无需进一步检查。如果仍持续血尿进一步诊断性检查。
●血尿严重或诊断不明确行膀胱镜检查有无膀胱肿瘤及确定出血部位。 出血性膀胱炎镜下典型表现为膀胱黏膜弥漫性出血，伴新生血管和毛细血管扩张。也可麻醉下电切镜去除血凝块，电灼出血部位。
●重度或诊断不明确者，如血清肾功能允许，行CUT评估上下尿路有无肿瘤、结石或盆腔肿块。CT下可评估膀胱内血凝块负荷。若肾功能或造影剂有禁忌证，可MR尿路造影、肾脏超声或逆行肾盂造影。
●怀疑有病毒感染导致的免疫功能严重受损行病毒培养、细胞学等检查 。
●重度者全血细胞计数、血清肌酐和凝血指标(凝血酶原和活化部分凝血活酶时间)也是必查项目。
四、鉴别诊断
1. 感染性膀胱炎：以大肠埃希菌(Escherichia coli)、变形杆菌属(Proteus)、克雷伯菌属(Klebsiella)和腐生葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus)多见。凝固酶阴性葡萄球菌较少见，真菌如白色假丝酵母菌(Candida albicans)和光滑假丝酵母菌(Candida glabrata)也可引起。尿检可见白细胞和少量红细胞，尿液细菌培养菌落计数＞10万时，诊断为泌尿道感染。病毒液可引起膀胱炎，临床表现可能比较严重，补液止痛等支持治疗后可在2周内自行消退。
2. 肿瘤侵犯：膀胱肿瘤或周围脏器肿瘤侵犯，影像学检查、尿脱落细胞学检查、膀胱镜检查，有活检指征行镜下活检。
3. 泌尿系结石：可表现为肉眼血尿，伴血凝块不多见，伴有腰部不适疼痛，影像学检查有助于鉴别。
五、治疗
根据以上血尿程度分级采用逐步治疗方法，治疗中权衡每种方案的利弊和病情的严重程度。治疗应纠正的出血性疾病，暂时停用抗凝或阿司匹林等可增加出血风险的药物。
1、轻度HC 1级
环磷酰胺类药物治疗后出现HC多为一过性，只需补液，如有膀胱痉挛时可予以抗胆碱能药物。如血尿停止，4-6周复行尿液分析未见异常则无需进一步诊断性检查。
2、中度HC 2-3级
无论是否伴血凝块，需要更积极的治疗。具体措施包括：
（1）患者通常需入院观察并接受干预。评估血流动力学稳定性与否、补液或输血，确保尿量充足。
（2）留置置口径(≥22)三通Foley导管，氯化钠盐水手动冲洗血凝块。尿液变清后只需补液保守治疗，如仍呈鲜红色，可给予膀胱冲洗，如血流动力学稳定，监测生命体征，膀胱持续冲洗2-4日，但须确保三通尿管畅通，否则会导致膀胱持续膨胀，压力过高破裂风险。
（3） 如尿管反复堵塞，手动冲洗无法清除血凝块或持续冲洗无效，需麻醉下膀胱镜清除血凝块，电灼出血血管。如为肿瘤出血可同时处理膀胱肿瘤。
（4）上述处理后仍持续性肉眼血尿(伴或不伴血凝块)时，可采取一下干预措施：
硫酸铝铵或硫酸铝钾(明矾)：膀胱内灌注，以上治疗无效时，首选该方案。有效且副作用小。因其为收敛剂，沉积蛋白质覆盖出血表面来诱导止血，灌注前须确保所有血凝块均已清除，否则形成的块状物很难取出。具体用法：1%明矾无菌水溶液5L经三通Foley尿管持续冲洗膀胱，速度为250-300mL/h。
氨基己酸：是合成的赖氨酸，竞争性抑制纤溶酶原和纤溶酶减少纤维蛋白溶解， 给药方案为：200mg氨基己酸溶于每升氯化钠中经膀胱灌注，或以100-150mg/(kg·d)的剂量分次口服。有报道成功率为92%-100%。副作用有血栓并发症、横纹肌溶解和肌病。口服前须经CTU排除上尿路出血，因血凝块可造成输尿管梗阻。
硝酸银：经膀胱内灌注后转化为硝酸，起到化学烧灼尿路上皮作用。制备时须用无菌水而不能氯化钠盐水，因与盐水混合会引起沉淀，0.01%-1%的溶液膀胱灌注，如浓度≥0.5%时需在麻醉下灌注。研究经验显示成功率有限。灌注后可出现沉淀引起的阻塞，治疗前需行膀胱造影排除输尿管反流。
高压氧：条件允许患者能进入高压舱且病情相对稳定时使用可能有效，FDA已批准将HBO疗法用于放疗相关的损伤(包括膀胱炎)，但不用于化疗相关的HC。
其它治疗措施：口服木聚硫钠(pentosan polysulfate sodium, PPS)、结合雌激素、重组凝血因子Ⅶa和抗氧化剂等。以上药物治疗均在研究阶段，效果不详。
3、重度难治性HC 3-4级
需要输血，麻醉下膀胱镜操作(取出血凝块，找出和电灼出血点)和膀胱内灌注药物以外，需要更积极的治疗，具体方式如下：
福尔马林：对人体有毒性作用，可能引起膀胱功能障碍，仅用于其他治疗失败的重度HC。作用机制是水解蛋白质使组织表面凝固，使黏膜和黏膜下出血停止。全麻或半麻下膀胱造影无膀胱穿孔、输尿管反流，低压(<15cmH2O)下灌注1%福尔马林，膀胱内存留时间10-15分钟，如无效，增加剂量。副作用有膀胱功能障碍长期风险，可能引起输尿管狭窄和生殖器皮肤及会阴损伤。灌注时尿管保持轻微张力以堵塞膀胱颈，防止福尔马林进入尿道。
经皮肾造瘘：获得暂时性或永久性尿流改道。用于经多次保守治疗失败后病情稳定的患者，研究显示可成功治疗HC。可联合或先行膀胱内治疗。
髂动脉介入栓塞术：用于难治性HC或血流动力学不稳定者，有报道缓解率可达92%。封堵材料可使用明胶海绵、弹簧圈，副作用为栓塞臀上动脉引起臀部疼痛，罕见的严重并发症包括膀胱坏死和封堵材料栓塞远端动脉分支。
膀胱切除术：偶尔需要手术切除膀胱来控制出血。多为放疗相关严重HC经以上处理无效者。
六、预防
主要是针对环磷酰胺类药物所致HC者，药物治疗的患者大量补液(静脉给予250mL/h的生理盐水和呋塞米以维持尿量>150mL/h)。 对造血干细胞移植接受环磷酰胺类药物治疗所致的HC推荐使用美司钠，其次是在治疗前行尿常规检查，监测尿量及尿色以确定是否有肉眼血尿。
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---作者简介---
张培新，泌尿外科学硕士，泌尿外科主任医师，现就职于新疆维吾尔自治区人民医院泌尿中心生殖医学中心。
中华医学会男科学分会男性生殖与不育学组委员，中华预防医学会生育力保存专委会新疆分会常务委员，中国性学会男性生殖分会委员，中国性学会生殖检验分会委员，全国非公有制医疗协会生殖医学会委员，新疆医学会医疗事故技术鉴定库专家，新疆维吾尔自治区科技厅重大研发项目评审专家，人社厅劳动能力鉴定专家库成员，《新疆医学》杂志审稿专家。主持自治区自然基金项目一项，主持及参与自治区人民医院科研课题3项，在国内核心专业期刊发表学术论文10余篇，目前主要专业方向为泌尿结石及生殖男科。
编辑：邓晓君
审核：王欣
终审：郭涛