骨转移患者的新希望

前列腺癌（PCa）是男性泌尿生殖系统中最为常见的恶性肿瘤。据相关统计数据显示，我国前列腺癌的发病率已上升至第六位，仅2020年新发病例数便达到11.54万例，是危害国人健康的不可忽视之重要因素。

在国内，受早期筛查及健康意识不足等客观因素制约，前列腺癌患者在诊断时就已发生转移的比例之高，令人咋舌。2022版CUA指南中指出，欧美mPCa占新发前列腺癌的比例仅为7%~8%；而据报道，我国近54%的新诊断前列腺癌患者就诊时已发生骨转移。此外，在因前列腺癌去世的患者中，85%~100%的患者存在骨转移。

因此，除了注重mPCa的自身治疗之外，关注mPCa转移灶所带来的并发症——骨转移也同样至关重要。

骨转移可分为三类：溶骨性、成骨性，以及兼具两者的混合性病变。激活破骨细胞是骨转移发生的关键前提条件。在前列腺癌患者中，骨转移主要以成骨性为主（95%），混合性病变次之（5%），单纯溶骨性转移则较为罕见。

对于转移性前列腺癌患者来说，骨转移是最常见部位之一，占所有前列腺癌转移部位的80%-90%。骨相关事件（SREs）是经常发生在实体肿瘤骨转移患者中的严重并发症，其患病率高达52%，由于患者骨质代谢失衡，血液学指标如高钙血症和碱性磷酸酶升高的情况较为常见。若未采取积极措施，病情严重者可能导致全身器官功能衰竭。

前列腺血管与椎静脉丛（Batson丛）有广泛的交通， 前列腺癌细胞通过血道转移至骨， 因此， 脊椎、 骨盆、 肋骨和长骨近端等部位是骨转移好发部位， 以中轴骨转移为主，且常呈现多发转移特征。

骨转移患者的临床表现主要集中在骨痛和（或）活动受限，部分患者还可能出现病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症等并发症。由于骨转移的影响，患者的生存质量相对较差。另外需要注意的是，前列腺癌患者一旦发生骨转移或存在骨相关事件，其生存率显著降低。

针对前列腺癌骨转移患者，治疗的核心目标在于预防及治疗SREs、缓解疼痛、提高生活质量，以及延长患者生存期，多采用多学科综合个体化治疗方案。

前列腺癌患者存在以下任一指标，均视为骨转移高风险人群，需进行相关检查：1.骨痛或病理性骨折；2.总前列腺特异性抗原（tPSA）水平≥10 ng/ml；3. Gleason评分≥8分；4.碱性磷酸酶升高；5. 高钙血症；6.临床T分期≥T3期。

目前，骨转移瘤治疗方式包括调整生活方式（包括均衡饮食、保持钙平衡，科学锻炼，养成良好生活习惯等）、应用骨改良药物等，临床实践中则多以使用骨改良药物为主。骨改良药物中，除以往临床应用的药物外，地舒单抗做为近年来冉冉升起的新型骨改良药，崭露头角。

在前列腺癌患者中，从确诊至首次发生骨相关事件的中位数时间较以溶骨性骨转移为主的乳腺癌患者相比较更短，首次SRE往往在1年内发生，且多数前列腺癌骨转移患者并无明显的骨转移相关临床症状。

而一旦发生SRE，患者的死亡风险将进一步攀升，同时医疗成本大幅度提高。因此，尽早采取干预和治疗措施显得尤为关键。相较于对症姑息治疗，预防SRE的重要性不言而喻。早期应用骨改良药物是关键，对于3个月内未接受BTA（骨改良药物）治疗的患者，其SRE发生率将增加10倍。

地舒单抗作为一种RANKL的单克隆抗体，通过高亲和性/特异性结合RANKL，能够抑制破骨细胞的生成、增殖及存活，降低骨吸收，从而实现提高骨密度、降低骨相关事件发生风险及提升生活质量等目标。

此外，门诊应用地舒单抗进行治疗并不会占用DRG，对科室和医院而言没有额外负担，从而使得医生更愿意选择使用，最终实现患者的获益。

为评估地舒单抗治疗去势抵抗型前列腺癌伴骨转移的患者中预防骨相关事件的疗效，Fizazi等人进行了一项随机、双盲对照的临床研究。试验对象被随机分为两组，一组接受地舒单抗治疗，另一组接受其他骨保护剂治疗。

研究结果显示，比较接受其他骨保护剂治疗的mCRPC患者，地舒单抗显著延迟了首次骨相关事件的发生时间，延迟首次SRE时间达到3.6个月，降低18%SRE发生风险。

图2：研究中首次和随后发生的骨相关事件的时间

除可以降低SREs的发生风险、延迟首次骨相关事件的发生时间外，Von Moos等人还报道，对患有晚期实体肿瘤和骨转移的病人使用地舒单抗能更有效延缓疼痛加重时间，减少阿片类止痛药使用率。

研究者指出，在基线时无痛或轻度疼痛的患者中，与其他临床常见骨保护剂相比，地舒单抗延迟中度或重度疼痛的发作时间中位数达1.8个月（图a），更有效地延迟了中度或重度疼痛的发作，风险降低了17%。

在基线时无痛或轻度疼痛的患者中，地舒单抗治疗患者在每次就诊时出现中度或重度疼痛发作的患者人数均少于其他临床常见骨保护剂治疗患者（平均相对差异-13.5%，图b）。

与接受其他骨保护剂治疗的患者相比，接受地舒单抗治疗的患者经由FACT-G量表工具评估的HRQoL显示：具有临床意义的疼痛加剧、生活质量的恶化都具显著改善优势。

此外，在地舒单抗治疗的患者中，自基线时未使用强效阿片类药物（AQA评分0-2）转为使用强效阿片类药物（AQA评分≥3）的比例相对较低，有效的减少了强效阿片类药物的使用。

对于癌症患者而言，除疗效以外，就医成本也是其选择治疗药物的重要的考量因素之一。在整体经济成本控制方面，地舒单抗具备更高的优势。

李薇等学者在研究中，运用马尔科夫模型从我国卫生体系的角度对地舒单抗与其他类临床常用骨保护剂辅助治疗乳腺癌的终身经济性进行了模拟评估。分析结果显示，地舒单抗展现出显著的经济优势，相较其他骨保护剂治疗能够节省52,141元成本，同时提高0.11的QALYS。

Body等人研究报道，在欧洲六国使用地舒单抗（n=601）或其他骨保护剂（n=820）治疗的前列腺癌骨转移患者中，地舒单抗的停药率显著低于其他，且患者在停止使用其他骨保护剂后所更换的药物选择多为地舒单抗（91.2%）。

地舒单抗能有效延缓首次骨相关事件的发生时间、减少骨折事件的发生、降低阿片类止痛药使用率，且使用方便、快捷，不必因骨转移治疗而增加出入院费用，有助于降低患者整体成本费用。伴随着地舒单抗今年纳入医保范畴，患者经济负担将进一步减小，更利于临床选择应用其用于SRE预防和治疗，最终令更多患者获益。

尽管新型内分泌药物可延缓SREs发生，但仍有约30%患者在1年内罹患SREs。

McGregor等人报道，在多变量分析中，与从未接受BTA或接受二线BTA的患者相比，新型内分泌药物联合BTA治疗的患者（在mCRPC诊断时伴有4个及以上骨转移数量）SRE风险降低了42%。该研究指出，对于此类病人，新型内分泌药物联合BTA治疗，在预防SRE方面具有潜在益处。

阿比特龙联合泼尼松一线治疗mCRPC的III期研究（COU-AA-302）中，联合骨改良药与不联合骨改良药相比，显著降低了25%的死亡风险、20%的阿片类药物使用风险，且新型内分泌药物联合骨改良药未增加不良事件发生风险。

Saad等人报道，接受镭-223联合地舒单抗治疗的患者总体生存时间比仅接受镭-223治疗的患者更长（图5B），地舒单抗联合镭223可显著延长mCRPC患者OS。

相较于无骨转移的患者，前列腺癌骨转移患者的血液中CTX水平升高，表现为破骨细胞活动异常活跃，并伴有溶骨过程以促进后续成骨。地舒单抗作为一种针对RANKL的靶向药物，能够抑制溶骨细胞的生成，从而从根本上阻止病理性的成骨改变，对前列腺癌成骨性患者具有治疗效果。

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