病例分享 | 顺铂不耐受MIBC患者的“保膀胱”新辅助治疗
广东省杰出青年医学人才，羊城青年好医生。
中国医师协会泌尿外科医师分会激光协作组委员，广东省医师协会男科医师分会常委，广东省医院协会泌尿外科专委会常委，广东省医师协会泌尿外科分会委员，广东省医学会泌尿外科分会微创学组委员，广东省泌尿生殖协会微创学分会常委，广东省泌尿生殖协会电生理医学分会常委，广东省泌尿生殖协会腹腔镜学分会委员，广东省泌尿生殖协会前列腺疾病学分会委员。
病例介绍
患者李XX，男性，74岁。因“无痛性全程肉眼血尿1年”。于2022年7月于外院就诊。
2022-07-12外院行TURBT
病理：
浸润性高级别膀胱尿路上皮癌，HER2(2+)
膀胱固有肌层可见癌浸润
后续未予进一步治疗，3月因尿痛不适至我院就诊。
超声检查
2023-03-03
泌尿系超声：膀胱壁多发实性占位性病变，性质待定（膀胱ca?其他?)。
影像检查
2023-03-07
膀胱内多发病灶，考虑膀胱癌（T2期)；T2N0M0
CTU示：双肾排泄功能良好，双侧肾盂肾盏及输尿管未见明显异常；膀胱内见多发充盈缺损影；前列腺增生肥大并散在钙化灶。
下一步该如何处理?
按CSCO、NCCN指南提示和患者沟通
NAC+RC手术？
保膀胱治疗？
患者保膀胱意向强烈且不接受放疗
ADC治疗、免疫治疗的兴起已改变尿路上皮癌治疗格局
新辅助治疗方案是否加上免疫、ADC？
新辅助药物选择思考
研究证实免疫联合化疗后，可实现pCR的提升，且不会拖延手术时机。
HOPE-3研究
HOPE-3研究设计
主要纳入标准：
病理学和影像学诊断分期cT2-4b NO-3M0-1a肌层浸润性膀胱癌
免疫组化结果为HER2 3+或2+或1+
既往未接受过系统治疗
分层因素：
HER2表达状态
主要研究终点：临床完全缓解率(cCR，T0/Ta/Tis)，病理学完全缓解率(pCR)和安全性
次要研究终点：总生存期(OS)，无局部复发生存率（LRFS)，无远处转移生存率（DMFS)，生活质量分数（FACT-G)
HOPE-3研究结果
HOPE-3研究计划纳入51例患者，目前已纳入6例患者，还在持续入组。
目前已有4例患者进行疗效评估，包括影像学检查和经尿道膀胱多点活检行疗效评估。其中3例为T0，1例为Tis。
目前的临床完全应答率（cCR）达到了100%（4例患者经主要终点评估后得出）。
安全性结果：
安全性事件主要为肝酶升高、皮疹、感觉异常等免疫、ADC药物相关不良反应，无新增不良反应，且多为1级和2级，安全性可控。
1例患者发生免疫相关不良事件（2级肌炎），导致治疗中断。
3例患者出现了RC48-ADC相关的毒性反应，包括1级转氨酶升高、1级红斑和1级感觉异常。
没有出现与治疗相关导致药物剂量减少的情况。
EV-103研究队列H
1b/2期EV-103研究，队列H纳入不适合顺铂的肌层浸润性膀胱癌(MIBC)患者，接受Enfortumab vedotin (EV)单药新辅助治疗，本次将报告该研究的初步数据：
DFS：无病生存期；ECOG：东部肿瘤协作组；EFS：无事件生存期；EV：Enfortumab vedotin；OS：总生存期；pCR：病理学完全缓解率；pDS：病理学降期率；RC+PLND；根治性膀胱切除术和盆腔淋巴结清扫术；PROs：患者报告的结果；TURBT：经尿道膀胱肿瘤电切术
EV单药新辅助治疗不适合顺铂的MIBC患者，pCR和pSD分别为36%和50%，颇具良好抗肿瘤活性前景
86%的患者完成全部3个周期EV新辅助治疗，未出现EV新辅助治疗导致的手术延迟
EV-103是一项1b/2期研究，队列H纳入22例不适合顺铂的T2-T4aN0M0期MIBC患者，接受EV单药(第1/8天接受1.25mg/kg EV治疗，每21天为一个周期)3个周期的新辅助治疗，经影像学检查后行RC+PLND，之后接受前2年Q12W、之后Q24W的影像学随访。主要终点为中心病理实验室评估的pCR率(定义为未见任何活瘤组织：ypT0和N0)，次要终点为pDS率(中心评估, 包括：ypT0、ypTis、ypTa、ypT1和N0)、EFS、DFS、OS、安全性、PROs和生物标志物
4例(18%)患者发生≥3级EV相关TEAEs, 总体发生率低；未观察到EV相关4级TEAEs或死亡
大多数值得关注的AEs为1/2级且可缓解，发生高血糖的5例患者既往未伴糖尿病
无发现新的安全性问题、无外周神经病变导致的剂量应用减少
治疗方案
同患者充分沟通治疗方案后，患者强烈要求保膀胱治疗，暂不行RC。
排除相关化疗禁忌。给予吉西他滨1600mg静滴+卡铂500mg静滴+特瑞普利单抗240mg静滴
第一疗程免疫治疗+化疗后患者出现皮肤明显瘙痒、无法耐受，考虑化疗过敏反应，经对症处理后缓解。
充分告知患者病情及后续相关治疗方案，遂更改治疗方案为抗HER2类ADC治疗联合免疫治疗
超声检查
2023-03-03
2023-05-19
膀胱壁多发实性占位性病变，结合病史，考虑膀胱Ca治疗后改变(大小较2023-03-03检查结果明显缩小)。
影像学检查
（CT）
2023-03-03
复查盆腔MR平扫+增强+DWI：膀胱内多发病灶，考虑膀胱癌（T2期)，病灶体积较前缩小；
CTU示：双肾排泄功能良好，双侧肾盂肾盏及输尿管未见明显异常；肝囊肿，双肾囊肿；前列腺增生肥大并散在钙化灶；双侧睾丸勒膜腔少许积液。
2023年07月12日行腰硬联合麻醉下行“经尿道膀胱软镜检查(NBI) +经尿道膀胱肿瘤电切术”
术中见患者膀胱多发占位性病变
影像检查
ADC+免疫治疗后
2023-07-11
术后病理
目前
现患者术后恢复可，未诉不适。 近期患者精神、睡眠可，胃纳佳，大便正常，小便尿色清，体重无明显变化。 术后病理：膀胱高级别尿路上皮癌(pT1N0M0)。
术后治疗方案：
吉西他滨1000mg灌注（每周1次，共8次，后续每月1次，总疗程1年）
+ 维迪西妥单抗120mg（每21天/次，共计8次）
后续辅助治疗思考
HER2是NMIBC治疗预后独立的预测因子 在尿路上皮癌中，需要对HER2受体进行相关干预的治疗
RC48-C014研究：拓益®联合维迪西妥单抗一线治疗
针对一线mUC患者的维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗对比含铂标准化疗的III期临床研究(NCT05302284)已于2022年4月28日启动
总结
不能耐受顺铂MIBC人群的围手术期治疗证据有限
此患者探索性应用ADC+免疫的治疗，实现缩瘤降期后进行最大程度电切，达到保膀胱的初步预期，远期疗效需进一步观察。
新型ADC药物的加入为保膀胱治疗带来更多选择
ADC+免疫治疗控瘤起效快、有利于早期评估
ADC+免疫治疗持续时间长，有利于长效控制
治疗方案目前尚不明确，需要平衡疗效和不良反应
维迪西妥单抗靶点明确，安全性相对较高
仍无循证医学证据，目前可能适合于严格筛选的病例
体会与思考
T2多发的患者，若保膀胱，策略如何选择？
最大程度电切后，如何进行辅助治疗？后续靶向治疗？
ADC+免疫治疗后，是否需要局部灌注？
患者保膀胱复发后，下一步治疗应该如何选择？
目前仍在积极沟通患者进行后续维持治疗。
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