病例分享 | ADC+免疫治疗用于顺铂不耐受MIBC患者“保膀胱”的探索
主任医师，南阳市中心医院泌尿外科副主任，硕士研究生导师，河南省学术技术带头人，毕业于郑州大学医学院临床医学七年制专业（本硕连读）。
擅长泌尿外科疾病的微创手术治疗，包括：腹腔镜下前列腺癌及膀胱癌根治性切除术、腹腔镜下肾癌及肾盂癌根治性切除术、腹腔镜下肾上腺肿瘤切除术、腹腔镜下肾盂成形术、腹腔镜下输尿管切开取石术、经皮肾镜及输尿管镜下碎石术、经尿道前列腺等离子电切术、经尿道膀胱肿瘤电切术等。获得河南省政府颁发的科技进步奖三等奖1项，河南省卫健委颁发的科技进步奖二等奖4项，国家发明专利4项，专著2部，核心期刊上发表论文20余篇。
患者基本情况
一般资料：XXX，男，74岁，汉族。
主诉：无痛性肉眼血尿1月余。
现病史：1月余前患者无诱因出现无痛性肉眼血尿，全程血尿，呈洗肉水样，无血凝块，无发热，无腰部不适，无尿频尿急，大量饮水后症状缓解，3天患者至外院行腹部CT提示膀胱内多发占位，为求进一步诊治来我院，门诊以“膀胱肿瘤”为诊断收住入院。
主要既往史、个人史、家族史：自诉脑梗病史2年余，现恢复可，未口服相关药物。自诉皮肤瘙痒1年余，现长期口服药物（盐酸左西替利嗪片，复发甘草酸苷片，富马酸酮替芬片，维生素C片，丁酸氢化可的松乳膏），症状控制可。
影像学检查：
病理：低级别非浸润尿路上皮肿瘤；膀胱镜活检取材受限，高级别浸润性尿路上皮癌可能性大；免疫组化Her2 2+。
治疗选择
1.电切
2.膀胱根治
3.内科治疗
检查发现新发脑梗死，手术风险大，考虑内科治疗。
国内外指南均推荐以顺铂为基础的新辅助方案
2022 NCCN膀胱癌指南 v2
II期(cT2, N0)和IIIA期(cT3-4a, N0; cT1-4a, N1)可耐受顺铂的MIBC患者, 推荐以顺铂为基础的新辅助联合化疗，然后行手术。
2022 CSCO尿路上皮癌诊疗指南&2022版中国泌尿外科和男科疾病诊断治疗指南
T2-4a, N0-Nx, M0分期的膀胱癌患者，如可切除，推荐以顺铂为基础的新辅助联合化疗，然后行手术。
常用新辅助化疗方案：ddMVAC方案或GC方案。
2022 EAU尿路上皮癌指南
T2-4a、cN0M0患者，推荐以顺铂为基础的新辅助联合化疗 (强推荐)。
临床实践中，新辅助化疗的应用仍有很大局限性
GC方案pCR率为36%，但≥3级不良反应发生率较高
III期RCT研究，219例MIBC患者接受GC新辅助化疗，218例患者接受其他方案新辅助化疗 GC新辅助治疗的pCR率达36% GC新辅助治疗≥3级毒性发生率较高，尤其是血液学毒性，发生率达55%
治疗过程
患者排斥放疗，尝试使用GC方案化疗。
ADC治疗、免疫治疗的兴起已改变尿路上皮癌治疗格局
新辅助药物选择思考
研究证实免疫联合化疗后，可实现pCR的提升。
HOPE-3研究
HOPE-3研究设计
主要纳入标准：
病理学和影像学诊断分期cT2-4b NO-3M0-1a肌层浸润性膀胱癌 免疫组化结果为HER2 3+或2+或1+ 既往未接受过系统治疗 分层因素： HER2表达状态
主要研究终点：临床完全缓解率(cCR，T0/Ta/Tis)，病理学完全缓解率(pCR)和安全性
次要研究终点：总生存期(OS)，无局部复发生存率（LRFS)，无远处转移生存率（DMFS)，生活质量分数（FACT-G)
HOPE-3研究结果 HOPE-3研究计划纳入51例患者，目前已纳入6例患者，还在持续入组。 目前已有4例患者进行疗效评估，包括影像学检查和经尿道膀胱多点活检行疗效评估。其中3例为T0，1例为Tis。 目前的临床完全应答率（cCR）达到了100%（4例患者经主要终点评估后得出）。
安全性结果
安全性事件主要为肝酶升高、皮疹、感觉异常等免疫、ADC药物相关不良反应，无新增不良反应，且多为1级和2级，安全性可控。
1例患者发生免疫相关不良事件（2级肌炎），导致治疗中断。
3例患者出现了RC48-ADC相关的毒性反应，包括1级转氨酶升高、1级红斑和1级感觉异常。
没有出现与治疗相关导致药物剂量减少的情况。
EV-103研究队列H 1b/2期EV-103研究，队列H纳入不适合顺铂的肌层浸润性膀胱癌(MIBC)患者，接受Enfortumab vedotin (EV)单药新辅助治疗，本次将报告该研究的初步数据：
DFS：无病生存期；ECOG：东部肿瘤协作组；EFS：无事件生存期；EV：Enfortumab vedotin；OS：总生存期；pCR：病理学完全缓解率；pDS：病理学降期率；RC+PLND；根治性膀胱切除术和盆腔淋巴结清扫术；PROs：患者报告的结果；TURBT：经尿道膀胱肿瘤电切术
EV单药新辅助治疗不适合顺铂的MIBC患者，pCR和pSD分别为36%和50%，颇具良好抗肿瘤活性前景 86%的患者完成全部3个周期EV新辅助治疗，未出现EV新辅助治疗导致的手术延迟 EV-103是一项1b/2期研究，队列H纳入22例不适合顺铂的T2-T4aN0M0期MIBC患者，接受EV单药(第1/8天接受1.25mg/kg EV治疗，每21天为一个周期)3个周期的新辅助治疗，经影像学检查后行RC+PLND，之后接受前2年Q12W、之后Q24W的影像学随访。主要终点为中心病理实验室评估的pCR率(定义为未见任何活瘤组织：ypT0和N0)，次要终点为pDS率(中心评估, 包括：ypT0、ypTis、ypTa、ypT1和N0)、EFS、DFS、OS、安全性、PROs和生物标志物 4例(18%)患者发生≥3级EV相关TEAEs, 总体发生率低；未观察到EV相关4级TEAEs或死亡 大多数值得关注的AEs为1/2级且可缓解，发生高血糖的5例患者既往未伴糖尿病 无发现新的安全性问题、无外周神经病变导致的剂量应用减少 治疗方案 同患者充分沟通治疗方案后，排除相关化疗禁忌。2024.1.26给予维迪西妥单抗120mg+特瑞普利单抗240mg静滴。 病理结果 病理：膀胱组织，膀胱肿瘤化疗后，见纤维组织增生，急、慢性炎细胞浸润，见小灶上皮增生，结合临床。 影像检查 ADC+免疫治疗前 ADC+免疫治疗后 总结 不能耐受顺铂MIBC人群的围手术期治疗证据有限 此患者探索性应用ADC+免疫的治疗，实现缩瘤降期后进行最大程度电切，达到保膀胱的初步预期，远期疗效需进一步观察。 新型ADC药物的加入为保膀胱治疗带来更多选择 ADC+免疫治疗控瘤起效快、有利于早期评估 ADC+免疫治疗持续时间长，有利于长效控制 治疗方案目前尚不明确，需要平衡疗效和不良反应 维迪西妥单抗靶点明确，安全性相对较高 仍无循证医学证据，目前可能适合于严格筛选的病例 患者保膀胱复发后，下一步治疗应该如何选择？ 参考文献： 1.ddMVAC：密集剂量的甲氨喋呤、长春碱、多柔比星和顺铂；GC：吉西他滨联合顺铂 2. 2022 CSCO尿路上皮癌诊疗指南 3. 2022版中国泌尿外科和男科疾病诊断治疗指南 4. NCCN Bladder cancer. 2022 v2 5. EAU Guidelines on Muscle-invasive and Metastatic Bladder Cancer, 2022. 6. Galsky MD, et al. J Clin Oncol. 2011 Jun 10;29(17):2432-8. 7. Ruiz de Porras V, et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2022 Oct;178:103795. 声明：本内容仅供医学药学专业人士阅读，不构成实际治疗建议。转载请后台联系授权，侵权必究！ 编辑：吴梦霞 审核：王欣 终审：郭涛
