病例分享 | HER2过表达局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的二线治疗方案
魏淑青 教授
中国医学科学院肿瘤医院山西医院，山西省肿瘤医院，综合内科，主任，主任医师。
CSCO血管靶向治疗专家委员会委员，中国老年协会临床肿瘤学执委，山西省医师协会肿瘤免疫治疗专业委员会主任委员，山西省老年学和老年健康学会肿瘤专业委员会主任委员，山西省抗癌协会老年肿瘤专业委员会常委，山西省抗癌协会肺癌精准治疗委员会常委，山西省医院协会肿瘤多学科专业委员会常委，山西省老年医师协会分会委员，山西省医学会疼痛学专业委员会委员。
山西省肿瘤医院综合内科，毕业于浙江大学医学院。
山西省医师协会肿瘤免疫治疗专业委员会常委兼总干事，山西省老年学和老年健康学会肿瘤专业委员会秘书，山西省抗癌协会肺癌精准治疗专业委员会委员，山西省抗癌协会肿瘤临床试验专业委员会委员，山西省抗癌协会老年肿瘤专业委员会委员
承担/参与吴阶平医学基金会科研项目1项、省部级课题2项；参与全国多中心肿瘤相关药物临床研究5项，荣获“2022年肺癌多学科诊疗大赛”山西赛区第一名。
发表SCI学术论文2篇，国家核心期刊论文3篇。擅长肺癌、消化道肿瘤、泌尿系肿瘤、妇瘤的内科治疗，尤其在免疫治疗相关不良反应的管理、老年肿瘤患者的综合治疗方面积累了丰富的临床经验。
患者基本情况 一般资料：患者何XX，男性，67岁。 查体：左颈部可触及肿大淋巴结，余未见明显阳性体征。 治疗经过 现病史：患者于2022年3月主因“血尿1周”就诊于当地医院，CT提示膀胱占位，后于2023年3月18日全麻下行经尿道膀胱肿瘤等离子电切术，术后病理示：高级别浸润性尿路上皮癌。免疫组化：CK7(+++)，CK20(++)，GATA3(+++)，P53(90%+)，Ki67(热点区50%+)，CD34(血管+)，CD44v6(++)，CK5/6(+)，P40(+)。 患者于2022年3月19日及3月24日行“吉西他滨”膀胱灌注化疗。2022年4月复查CT膀胱右侧壁增厚，最厚处约0.6cm，范围约5.7cm，给予GC(吉西他滨+顺铂)化疗4周期。2022年8月再次行经尿道膀胱肿瘤二次电切术，送检病理未见明确肿瘤。 2023年5月复查盆腔核磁示：膀胱癌灌注治疗后改变：膀胱右侧壁结节样增厚较前明显增大，右侧骶前髂血管旁多发淋巴结较前增大、增多。彩超提示颈部淋巴结转移，行淋巴结穿刺活检，病例诊断为转移性尿路上皮癌，HER-2（2+）。为进一步诊治就诊于我院。 入院诊断：膀胱癌，多发淋巴结转移 基线影像学 CT（2023年7月）：左侧锁区、降主动脉右前间隙、双侧膈肌脚、腹膜后多发肿大淋巴结，考虑MT； 盆腔核磁（2023年7月）：膀胱右侧壁增厚，右侧髂血管旁多发增大淋巴结，考虑MT。 一线治疗：2023年7月-9月 影像学评估（一线治疗4周期后）
CT（2023年9月）：左侧锁区、降主动脉右前间隙、双侧膈肌脚、腹膜后多发肿大淋巴结较前缩小；
盆腔核磁（2023年9月）：复查提示膀胱右前壁病变较前增大，右侧髂血管旁淋巴结较前稍增大。 二线治疗：2023年10月-2024年4月 影像学评估（二线治疗3周期后）
CT（2023年12月）：未见明显变化；
影像学评估（二线治疗6周期后）
CT（2024年2月）：未见明显变化；
影像学评估（二线治疗8周期后）
盆腔核磁（2024年4月）：右侧髂血管旁淋巴结较前缩小，余未见明显变化。
病例总结 1. 晚期尿路上皮癌一线化疗疗效有限； 2. 维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗二线治疗疗效显著； 3. 若将维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗作为一线治疗，能否得到更好的临床获益？ 研究进展及文献 EV-302研究 EV-302研究是一项全球、开放性、随机、Ⅲ期临床研究，旨在评估Enfortumab Vedotin(EV)联合帕博利珠单抗(P)在符合接受顺铂或卡铂化疗条件且既往未经治疗的la/mUC患者中的疗效。 将既往未经治疗的la/mUC患者(无论PD-L1表达如何)以1:1比例随机分组。EV+P组患者在第1天和第8天接受EV(1.25 mg/kg；IV)和在第1天接受P(200 mg；IV)治疗，每3周为1个周期。化疗组患者则接受吉西他滨联合顺铂或卡铂治疗。 研究主要终点为盲态独立中心审查(BICR)基于RECIST 1.1标准评估的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。次要终点包括总缓解率(ORR)和安全性。
截至2023年8月8日，中位随访时间17.2个月。与一线标准化疗方案相比，EV+P联合治疗显著延长la/mUC患者mPFS超过6个月，疾病进展与死亡风险降低55%（12.5个月vs 6.3个月，HR=0.45，P<0.00001）（图2）；同时，EV+P联合治疗的患者mOS显著延长15.4个月，死亡风险降低53%（31.5个月vs 16.1个月，HR=0.47，P<0.00001）。
HER2在多种肿瘤发生发展中起重要作用
HER2 (亦称ERBB2 )是人表皮生长因子受体家族成员。
HER家族是一类跨膜受体TKI 由HER1(又称EGFR)、HER2、HER3和HER4组成 在上皮、间充质和神经元谱系的许多细胞中表达 HER2在肿瘤发生发展中起重要作用4 → HER2过表达的情况下 → HER2与HER家族其他成员形成异源二聚体 → 酪氨酸残基的自磷酸化 → 下游各种信号通路的激活* → 细胞增殖和肿瘤形成
HER2有表达（IHC≥1+）在尿路上皮癌中占56-74%
研究显示UC中HER2表达(IHC 1+以上)达到56%6
ASCO报道膀胱癌HER2表达(IHC 1+以上)高达74%7
淋巴结标本HER2 IHC≥1+高达92%
RC48-C014研究
RC48-C014研究探索了维迪西妥单抗联合PD-1单抗用于局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中的安全性和活性。
整体人群的ORR高达73.2%，其中初治患者的ORR高达76.0%，大幅超越了既往一线化疗和PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗历史数据。整体人群中位PFS为9.2个月，2年OS率达63.2%，即60%以上的患者中位OS超过24个月。
总结
参考文献：（上下滑动阅读） 1.Oh DY, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2020. 17(1): 33-48. 2.Iqbal N, et al. Mol Biol Int. 2014. 2014: 852748. 3.Ren S, et al. J Cancer. 2021. 12(23): 7138-7146. 4.Oh DY, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2020 Jan;17(1):33-48. 5.Goutsouliak K, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2020 Apr;17(4):233-250. 6.Li SM, et al. 2022 ASCO GU, abstract 524. 7.2022 ASCO Abstract Discussion 4. 声明：本内容仅供医学药学专业人士阅读，不构成实际治疗建议。转载请后台联系授权，侵权必究！ 编辑：吴梦霞 审核：王欣 终审：郭涛