病例分享 | 谷宝军教授：立竿见影，奥拉帕利对携带BRCA突变患者显效迅速
前言
前列腺癌已逐步迈入分子分型为指导的精准诊疗时代。通过基因检测筛选靶向药物获益患者，尽早实现精准治疗，可显著延长生存期。在此，特邀上海交通大学附属第六人民医院泌尿外科谷宝军教授，与大家分享1例前列腺癌患者的精准诊治过程与经验体会。
1、67岁转移性前列腺癌患者经手术及术后多次化疗、ADT治疗，PSA控制效果不佳；2021年6月换用恩扎卢胺+ADT，后续病情仍未得到控制，PSA水平有增加趋势。 2、患者根治术后进行组织样本检测未检出HRR相关突变，但NHA治疗进展后再次进行ctDNA基因检测结果提示BRCA2基因突变，推荐进行奥拉帕利单药靶向治疗。 3、2023年5月起，患者使用奥拉帕利，PSA显著下降至0.23ng/ml，且无明显不良反应。至今患者仍继续使用奥拉帕利（已维持治疗近1年），病情得到有效控制。
基本信息： 患者，男性，67岁。 主诉排尿困难7年余。 临床检查：
2019年4月、7月、8月分别入院检查，显示PSA指标始终居高，分别为183.3ng/ml、204.8ng/ml、tPSA 192.8ng/ml。
泌尿系超声显示前列腺增生伴结石，前列腺增强MRI检查显示RI-RADS评分2分。
穿刺活检：经超声引导下穿刺病理显示前列腺腺癌，Gleason评分9分(4+5)，伴神经周围癌浸润，含导管内癌成分。
ECT检查右侧肩关节、右侧多发肋骨与肋软骨交界处、双侧膝关节、双侧踝关节骨代谢轻度活跃，全身其余骨骼骨显像未见明显异常。
患者于2019年8月进行手术治疗，术后病理评估TNM分期: T3bN1Mx。免疫酶标免疫组化结果: K167(10+)、CK5/6 (-)、AR(+)、P63 (-)、P504S(+）。
诊断结论：
前列腺腺癌，Gleason评分9分(4+5)，T3bN1Mx，区域淋巴结mPC。
2019年8月进行根治性前列腺癌切除术，术后给予辅助ADT（醋酸戈舍瑞林3.6mg皮下注射）+6次多西他赛化疗。 化疗结束后PSA水平为0.673ng/ml仍然较高，2020年2月，继续给予ADT治疗并定期复查，起初PSA水平逐渐下降，但后续又有上升趋势。 2021年1月，患者行组织HRR基因检测显示未检出相关突变。5月，ECT检查显示：双侧踝关节骨代谢异常活跃病灶，考虑退变可能，全身其余骨骼骨显像未见异常。虽然影像学未见明显异常表现，但患者此时PSA已升高到2.54ng/ml。 为进一步控制病情，2021年6月，换用恩扎卢胺(160mg QD，口服)+ADT(每3个月醋酸戈舍瑞林10.8mg皮下注射)治疗。 图1.2019.04-2021.06患者手术前至使用6次化疗后到使用ADT治疗期间PSA、睾酮水平的变化 PSA水平在2022年4月又开始上升，并在12月开始大幅上升。 2023年4月，患者再行ctDNA基因检测提示BRAC2突变率达48.72%。下腹部CT检查显示：前列腺及精囊切除术后，未见其他异常。 图2.2021.06-2023.05患者使用恩扎卢胺+ADT治疗期间PSA、睾酮水平的变化 由于基因检测提示BRCA2突变，2023年5月起使用PARP抑制剂奥拉帕利(300mg口服BID)+ADT(每3个月醋酸戈舍瑞林10.8mg皮下注射)治疗。患者PSA水平迅速下降，最近一次随访（2024-03-02）仍保持在低水平（0.23ng/ml）。 图4.2019.04-2024.03患者整体治疗期间PSA水平的变化 该患者于2021年使用NHA治疗，后续治疗过程中PSA呈增加趋势。基因检测显示伴有BRCA2突变，这类患者对PARP抑制剂敏感。PROfound研究已证明经NHA治疗失败且携带BRCA突变患者能够从奥拉帕利单药治疗中获益。与NHA序贯治疗相比，奥拉帕利mOS: 20.1m，rPFS：9.8m是对照组的3倍。 该患者换用奥拉帕利单药治疗后，PSA逐渐下降，至今仍保持低水平已近1年，验证奥拉帕利单药治疗能够为NHA经治且携带BRCA突变患者带来有效获益，且未出现明显不良事件。 目前，NHA是晚期前列腺癌中的常用治疗手段，其治疗失败后又该如何用药是临床医生面临的问题之一。基因检测研究显示，既往接受NHA药物治疗后，42%的患者出现AR通路的基因突变，提示NHA治疗后易发生耐药，序贯NHA疗效获益不佳。对此，在一次NHA治疗进展后的mCRPC患者，应及时进行基因检测，发现是否有以BRCA1/2为代表的HRR基因突变，给予患者精准靶向治疗，尽早带来显著生存获益。 该患者使用恩扎卢胺，PSA水平先降低、后续呈显著上升趋势。通过ctDNA检测及时筛查突变状态后换用奥拉帕利治疗迅速起效，PSA水平持续降低，病情得到有效控制，提示精准靶向药物的用药时机是关键。 该患者在根治术后使用组织样本进行基因检测但并未发现HRR基因突变。但患者在第二次进行ctDNA基因检测时检测出BRCA2突变，提示随着病情的发展以及治疗的影响，基因状态可能会发生变化。当患者再次出现疾病进展时有必要再使用ctDNA进行基因检测判断患者是否存在潜在突变。 ctDNA具有在动态监测基因突变方面的优势。由于组织样本检出率受限于样本质量，年限长、原发灶的样本检出率相对较低2,3，到了mCRPC阶段患者很难有合适的组织样本送检，此时血浆ctDNA检测成为有效替代方案4,5，ctDNA检测样本获取更加简易便捷，且研究提示与组织样本的阳性一致率可达91%5。通过ctDNA可动态监控病情变化，尽早调整治疗方案、评估患者接受精准靶向治疗的获益机会。 NCCN指南明确说明：对于前列腺癌高风险及以上患者、及导管内癌患者强烈推荐进行基因检测。CSCO指南中也提出：对于高危、极高危、转移性前列腺癌，及导管内癌、导管腺癌的患者I级推荐进行遗传咨询相关的基因检测。 该患者确诊时格列森评分即9分（4+5），并且诊断为导管内癌。对于此类高危患者进展到晚期恶行程度高、疾病进展快。需要及时进行基因检测，发现有害突变尽早干预，为患者带来更大的生存窗口。 谷宝军 教授 上海交通大学附属第六人民医院泌尿外科主任医师，研究员，博士生导师。 日本信州大学博士，美国Duke大学博士后。 上海市科技"启明星”；启明星“追踪计划。 主持国家自然科学基金面上项目五项、上海市自然科学基金及教育部科研项目五项；以第一作者或通讯作者发表SC论文近二十余篇，出版专著一部；作为第一完成人获上海市医学科技奖三等奖一项。 担任国家自然科学基金评审专家；担任THEJOURNAL OF UROLOGY等多个SCl杂志审稿专家。 参考文献：（上下滑动阅读） [1]Johann S. De Bono, etal. 2021 ASCO-GU, Abstract 126. [2]Maha Hussain et.al, Clinical Cancer Research Apr 14;28(8):1518-1530. [3]Warner et.al, Clinical Cancer Research 27, no. 6 (2021): 1650–62. [4]中华医学会病理学分会,等. 中华病理学杂志. 2022;51(10):941-949 [5]中国临床肿瘤学会(CSCO). 前列腺癌诊疗指南 2023. #前列腺癌规范化精准诊疗与全程管理系列学术活动 声明：本内容仅供医学药学专业人士阅读，不构成实际治疗建议。转载请后台联系授权，侵权必究！ 编辑：吴梦霞 审核：王欣 终审：郭涛
