2024版EAU指南 | 前列腺癌 延迟治疗 主动监测

主动监测（AS）的目的是减少对局限性早期PCa（前列腺癌）患者进行非必要的治疗，从而避免不必要的副作用及治疗费用。局部早期PCa患者须符合：预期寿命超过10年，不需要立即进行治疗等特点，但同时这些患者最终也需要在正确的时机进行治愈性治疗。

通过结构化的系统性监测计划对患者进行密切监测以及定期随访，包括复查PSA、临床检验检测、核磁共振成像（MRI）和再次前列腺穿刺活检等手段。须在考虑个人预期寿命的同时，根据监测结果在局部早期PCa发展为重大疾病（仍可治愈）前及时干预。

目前还没有高质量循证医学证据的随机对照研究（RCT）将AS与根治性治疗进行比较。有几个队列研究关注了在器官局限性疾病中的AS，并将结果总结发表于一篇系统性综述（SR）中。

一项对于低危PCa患者进行的最大规模、前瞻性队列的AS治疗的研究结果已公开。在表6.1.2中总结了选择AS的队列研究结果。我们可以看到，接受AS的患者，其总生存期（OS）和肿瘤特异性生存率（CSS）都非常好。

但我们发现超过1/3的患者在随访期间被"重新分类"了，这其中大部分的原因是，患者的疾病升级、疾病范围扩大、疾病分期/病情进展或患者自主选择要求接受根治性治疗等。

在患者选择和适应征、随访策略（包括MRI等影像学检查的频率和类型、反复前列腺穿刺活检的频率或方式（如MRI靶向活检或经会阴模板活检）、PSA动力学和密度（PSD）的使用以及临床随访的频率）、何时应开始积极治疗（即重新分类的标准）以及应优先考虑哪些结果指标等方面，不同研究之间存在相当大的差异和异质性。

在ProtecT的RCT中，将1643名受试者随机分为积极治疗的前列腺根治性切除（RP）组和外照射放射治疗（EBRT）组，以及主动监测（AM）组三组，并报告第10年和15年的随访结果。

尽管ProtecT是一项RCT研究，但它并不是一项严格意义上的比较了AS与积极治疗差异的研究，因为它不包括前文中所述的AS策略。

其中与AS相似的AM，其实是一种在临床随访方面更为宽松的监测策略，其仅监测了PSA，并放宽了对病情进展的定义标准。当然与AS一致的是，AM亦不进行影像学监测以及重复前列腺穿刺活检。

其纳入的患者中，56%为低危组，90%的PSA<10ng/ml，77%为ISUP1级（20%为ISUP2-3级），76%为T1c期，其余患者主要为中危组。

主要结论为，在随访15年内，AM与积极治疗的效果相近（AM组CSS=96.9%v.s.RP组97.8%和EBRT组97.1%，P=0.53），但AM的转移、进展等风险增加（分别为9.4%v.s.4.7%和5.0%），并且随访15年后AM的肿瘤进展风险增加（AM=25.9%vs.RP/RT=10.7%）。其中21.7%的患者死亡原因多样，但不同组的死亡人数相近。转移风险虽不高，但高于AS方案。

十年后，对ProtecT研究进行了全面的特征性描述，根据其临床分期、诊断时的分级和PSA水平等多个层面对基线患者进行了进展风险度分层/分级（RCS）。此外，还分析了接受RP的研究参与者的详细病理学数据。

这篇跨度15年的研究报告指出，根据D'Amico（24.1%中危，9.6%高危）、CAPRA（26.4%得分为3-5，2.5%得分为6-10）和剑桥预测组（CPG）（20.5%为第2组，8.8%为第3-5组）进行了RCS。在RP组的患者中，50.5%属于ISUP≥2级，28.5%的患者病理分期增加，32%的患者肿瘤分期进展。

此外，51%发生转移的患者ISUP为1级，47.6%为低前列腺癌风险评估评分(CAPRA)。随着时间的推移，61.1%的AM组患者接受了RP（10年内为54.8%）。

作者希望从10年的研究报告中找出预后标志物。结果显示，所接受治疗、年龄（65-69岁v.s.50-64岁）、PSA、诊断时ISUP等级、临床肿瘤（cT）分期、风险组、PCa受累活检针数、肿瘤最大径（中位数为5.0mmv.s.3.0mm）、肿瘤总长度（中位数为8.0mmv.s.4.0mm）以及是否存在周围神经侵犯等均与增加肿瘤进展风险有关（P≤0.001）。

然而，这些因素并不能可靠地预测个体的病情进展。值得注意的是，53%（n=105）的进展期患者ISUP为1级，相反，RP组术后进展的患者中没有ISUP为1级者。

ProtecT研究中的AM组与类似的AS治疗方案在病情进展和转移率上的差异很可能是由于PSA检测和经直肠超声（TRUS）引导的10针前列腺穿刺活检取样不足以及监测强度不同造成的。

值得注意的是，ProtecT中的AM方案是介于AS方案和等待观察（WW）方案之间的一种疗法，其监测策略几乎完全基于PSA测量值；无论是在招募时还是在监测期间，都不需要使用MRI等影像资料，也不需要定期重复前列腺穿刺活检。此外，约40%的患者为中危组（ISUP为2~3级）。

不过，ProtecT研究加强了推迟积极治疗（即AS或某种形式的AM）的作用，对于所有低级别和低分期的患者，以及许多中危组患者来说，推迟积极治疗是积极治疗的可行的替代方案。

虽目前还没有15年以上的RCT数据，但对年轻男性而言AS有可能让人更放心，因为它在招募时进行了更准确的RCS，并在随访、影像、重复活检和重新分类等方面制定了更严格的标准。

在考虑对低风险患者和个人预期寿命长达10~15年的患者进行任何积极治疗之前，必须持续评估其个人预期寿命。

由于缺乏前瞻性RCT数据，有关AS的纳入标准的指导非常有限。因此，专家小组开展了一项由医护人员和患者共同参与的国际合作研究项目，以制定以治愈为目的的延迟治疗局限性早期PCa的共识声明，涵盖AS的所有领域（DETECTIVE研究），以及关于各种AS策略的SR。

最常用的标准包括ISUP1级、临床分期为cT1c~cT2a、PSA<10ng/mL、PSD<0.15ng/mL/cc（基于系统活检方案）。虽最后一个标准的意义目前仍存在争议，但这些标准得到了DETECTIVE研究数据的支持。

关于癌症可累及的系统性活检样本的最大数量或累及活检样本的最大百分比(CI)，没有达成一致意见，尽管人们认识到MRI上表现为广泛侵犯的患者应排除在AS之外，但对此没有明确的定义，特别是当ISUP为1级时。

Movember共识小组由来自世界各地的27名医疗保健专业人士和12名有生活经验的参与者组成，他们一致认为ISUP等级和MRI是确定AS资格的最重要标准。

一篇SR和Meta分析指出，有三个临床病理变量与重新分类有显著的相关性，即高PSD、>2个阳性活检样本（系统活检）和非洲裔美国人。

一篇关于非裔美国男性接受AS治疗后病情恶化的SR也表明，病情恶化的风险可能会增加，但其关联性并不强，不足以阻止非裔美国男性接受AS治疗，但彻底进行确诊检测非常重要。

此外，之前的病理学共识小组建议，如果男性出现以下任何特征，则排除其接受AS：无浸润性的导管原位癌（包括纯IDC）、筛状组织、肉瘤样癌、小细胞癌、针刺活检中的（EPE）或血管淋巴管浸润（LVI）以及周围神经侵犯（PNI）。

关于种系检测的多学科共识会议提出了PCa的基因管理框架。根据共识，推荐BRCA2基因检测用于AS，并可在有前列腺癌、乳腺癌或卵巢癌家族史的男性中进行。

然而，此类共识的性质以及阳性结果的意义超出了讨论的范围。目前，如果肿瘤的其他方面因素良好，BRCA2基因突变并不能作为排除AS的标准。

此外，如果将已知BRCA2基因突变的患者纳入AS，在获得更可靠的数据之前，应谨慎监测。

本节译制专家：万里  攀钢集团总医院

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