病例分享 | 一例高龄膀胱癌患者的保膀胱治疗分享
陆军特色医学中心泌尿外科副主任医师；毕业于陆军军医大学。
首届中国研究型医院学会泌尿外科专业委员会快速康复学组委员，重庆市医学会男科学专业委员会第七界委员会青年委员会副主任委员。
病例分享
病史 方XX，男，92岁，因“全程无痛性肉眼血尿3天”于2023年12月13日入院。 查体：KPS评分80分，心肺腹查体未见异常。专科情况：前列腺增大，质软，未触及结节。 既往史：下肢静脉血栓10余年，口服利伐沙班治疗。6年前诊断肺栓塞病，1年前诊断脑血管狭窄。 手术史：3年前行右侧髂外静脉滤网置入术。 家族史：无肿瘤家族史。 辅助检查 2023-12-14全腹增强CT+CTU：膀胱右侧壁软组织肿块（3.8*1.0cm）凸向膀胱，增强后明显强化，考虑膀胱癌；膀胱右侧壁憩室形成，憩室内及右侧壁膀胱病变旁稍高密度影，考虑血肿。
2023-12-14盆腔增强MRI：膀胱右侧壁软组织肿块影，大小约3.8x1.0cm，DWI可见弥散受限高信号，ADC呈低信号，增强可见较明显强化，考虑膀胱癌，病变上缘邻近肌层受侵可能(考虑T2期)。膀胱右侧壁憩室形成，憩室内及右侧壁膀胱病变旁异常信号，考虑为血肿。
治疗经过
2023-12-18：硬膜外麻醉下经尿道膀胱肿瘤电切术。术中可见：患者双侧叶前列腺增生，中叶突出，膀胱颈抬高，膀胱右侧壁憩室，憩室内及右侧壁可见菜花状新生物，基地较广，表面可见坏死及出血，憩室内充填血凝块。 2023-12-19：盐酸吉西他滨1000mg即刻膀胱灌注治疗。 2023-12-21：病理结果回报：浸润性高级别乳头状尿路上皮癌伴坏死，癌细胞侵及黏膜固有层，未见明确固有肌侵犯。
2023-12-21：患者诊断膀胱恶性肿瘤，临床分期T2-3NxM0。
肿瘤科、放疗科、放射科、泌尿外科、麻醉科MDT讨论治疗方案选择？
全膀胱切除+尿流改道术 新辅助治疗+全膀胱切除+尿流改道术 膀胱部分切除术+术后辅助治疗 保膀胱治疗（√）：最大程度电切+局部膀胱灌注治疗（吉西他滨1.0g膀胱灌注治疗，每周1次，连续8周）+全身系统治疗（ADC+免疫治疗）
2023-12-21：
免疫治疗：替雷利珠单抗200mg。
吉西他滨1000mg，膀胱灌注治疗，每周1次（院外维持膀胱灌注）。
2024-1-10行盆腔增强MRI提示：膀胱右侧壁局限性不均匀增厚并突向腔内软组织肿块影，呈等T1稍长T2信号影，范围约0.8X2.1cm，形态不规则，DWI可见弥散受限高信号，ADC呈低信号，考虑残余肿瘤？膀胱右侧壁憩室形成。
2024-01-11：第一次维迪西妥单抗60mg
2024-02-01：第二次维迪西妥单抗120mg
2024-02-26：第三次维迪西妥单抗120mg
2024-3-20：盆腔增强MRI提示：膀胱右侧壁局限性不均匀增厚，呈等T1稍长T2信号影，DWI可见弥散受限高信号，ADC呈低信号，考虑残余肿瘤可能。
2024-3-22：第四次维迪西妥单抗120mg
2024-4-12：第五次维迪西妥单抗120mg
2024-5-15：腹部增强CT提示：膀胱右侧壁憩室形成。与2023-12-14CT对比，膀胱及憩室内异常密度影未见显示。
治疗经过小结
治疗前后CT对比
治疗前
治疗后
治疗不良反应
脱发 无周围感觉神经病变、乏力、食欲下降等特殊不适 实验室及影像学检查：血红蛋白、白细胞计数、血小板计数、肝功、肾功、心肌损伤标志物、BNP、甲功、心电图、胸片未见明显异常 高危NMIBC以及MIBC是否可选择保膀胱治疗？
当前MIBC的综合治疗进步有限：预后仍不佳，无法满足临床需求
MIBC以膀胱全切根治术（RC）为主要治疗方式，帮助患者达到治愈目的。 MIBC患者术后仍有较高比例发生复发、转移。
对于肌层浸润性尿路上皮癌（MIBC），近30年来没有新的治疗选择，其预后基本没有变化：
对于高危MIBC（pT3–T4a或pN+）患者，5年OS率大约为10%–40%；
40–67%的pT3–T4a或N+患者根治性膀胱切除术后会出现复发，5年OS仅为25–30%；
虽然有多个指南推荐，仅有12–13%的MIBC患者接受新辅助化疗然后行根治性膀胱切除术；
50%的MIBC患者不适合顺铂为方案辅助化疗，对于这部分患者目前尚无标准治疗。
与根治性切除相比NMIBC患者以及MIBC患者保膀胱治疗后生存获益相当 对于NMIBC患者，长期随访显示，早期RC与延迟RC生存获益相近，并且早期RC和BST治疗后OS和CSS无显著差异。
一项长期随访纳入2000年1月至2021年9月期间登记且诊断BCG无应答NMIBC患者，比较了接受BST、早期RC和延迟RC患者的长期生存结果。主要的终点是OS和CSS
对于MIBC患者，RC组和TMT组的5年无转移生存率、无远处转移生存率、无盆腔淋巴结转移生存率均无显著差异。
一项回顾性研究纳入703例T2-T3/4a N0 M0 的MIBC膀胱尿路上皮癌患者，其中421例接受了RC治疗，282例接受了TMT治疗，评估并比较TMT与RC的疗效
保膀胱治疗已经成为NMIBC和MIBC患者的重要治疗策略 膀胱癌是泌尿外科常见的恶性肿瘤之一。全世界每年约有61.4万例新发膀胱癌病例，2022年中国新发膀胱癌病例数为9.3万例。 膀胱尿路上皮癌约占所有膀胱恶性肿瘤的90%，根据其是否侵犯膀胱肌层可分为非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)和肌层浸润性膀胱癌(MIBC)。 由于患者自身基础疾病以及手术导致的生活质量下降，许多患者不适合或拒绝RC。保留膀胱的治疗方案显得极为重要。 保膀胱治疗在一定程度上平衡肿瘤控制和生活质量，是RC的替代及补充 TMT保留膀胱治疗 TMT保膀胱治疗以外，其他保膀胱治疗方案探索？ HER2在乳腺癌、胃癌及尿路上皮癌等多种恶性肿瘤的发生发展中起重要作用。中国尿路上皮癌患者中，HER2 IHC表达比例约80%；过表达比例近60%。因此， HER2 IHC有望为UC患者的个体化诊疗提供了重要依据，指导临床为患者制定更合适的治疗方案 维迪西妥单抗：一种新型ADC，精准靶向HER2受体 ADC (Antibody drug conjugate)全称是抗体药物偶联物，是将单克隆抗体通过连接子与小分子药物共价偶联形成的复合物。维迪西妥单抗是由荣昌生物自主研发的中国首个原创抗体偶联药物（ADC）。 维迪西妥单抗以肿瘤细胞表面的HER2蛋白为靶点，能精准识别和杀伤肿瘤细胞，凭借治疗尿路上皮癌等肿瘤的卓越数据，成为首个被FDA以及中国药监局授予突破性疗法的ADC药物。 RC48-C014研究：维迪西妥单抗+PD-1单抗用于局部晚期或转移性尿路上皮癌患者 AE：不良事件；MTD：最大给药剂量；RP2D：II期临床推荐剂量；ORR：客观缓解率；PFS：无进展生存期；OS：总生存期；La/mUC：局晚期/转移性尿路上皮癌；PD：疾病进展
RC48-C014研究：一线患者治疗应答率高达76%
截至2022年11月18，cORR为73.2%(95%CI:57.1,85.8)，包括4例CR(9.8%)，DCR为90.2%（95%CI:76.9,97.3） 一线治疗(未经GC治疗)的ORR为76% 亚组分析显示，HER2 IHC 2/3+、IHC 1+和IHC 0亚组ORR分别为83.3%、64.3%和33.3%
RC48-C014研究：临床安全性良好，≥3级AE 36.6%
ALT：谷丙转氨酶；AST：谷草转氨酶
HOPE-03研究：维迪西妥单抗联合PD-1单抗用于HER2有表达MIBC患者新辅治疗，cCR率达68.75% 研究计划招募51名患者，目前已纳入18名患者，招募还在持续。最终通过比较影像学改变和4个月后的经尿道切除术进行疗效评估。cCR率为68.75%，DCR率为90.91%
HER2：人表皮生长因子受体-2；cCR：临床完全缓解；pCR：病理完全缓解；DCR：疾病控制率
真实世界研究：维迪西妥单抗联合PD-1单抗用于MIBC患者疗效良好，可作为保膀胱治疗选择方案之一 来自两个中心9例局晚期膀胱尿路上皮癌（UC）患者，接受免疫检查点抑制剂（ICI）联合抗体偶联药物（ADC）治疗，中位随访12.0个月，总体客观缓解率（ORR）达88.9%，其中5例患者达到病理完全缓解（pCR），3例患者达到病理部分缓解（pPR），中位无进展生存期（PFS）达12.0个月（8.0-17.0个月），整体并发症和安全性可控，无4~5级不良反应。
HER2表达通过免疫组化（IHC）进行评估，根据FISH基因检测结果分为IHC 0；1+；2+；3+或阳性或阴性。通过MRI评估患者影像学疗效（包括rCR、rPR、rSD和rPD），通过MRI联合膀胱活检或TURBT评估患者病理学疗效（包括pCR、pPR和pSD），以及随访评估其PFS和不良反应。探讨维迪西妥单抗联合PD-1作为MIBC患者保膀胱治疗的有效性。
HER2：人表皮生长因子受体-2；IHC：免疫组织化学检查
真实世界研究：维迪西妥单抗联合PD-1单抗用于MIBC保膀胱综合治疗安全且不良反应可控 安全性结果显示，患者的不良事件发生率和严重程度可控，未观察到4级或5级不良事件。8例患者报告了与治疗相关的不良反应。最明显的症状包括食欲不振、皮疹和疲劳。
一项双中心真实世界研究。根据 HER2 表达（IHC 3+/2+/1+）或无 HER2 表达（IHC 0）对患者进行分类。主要终点是客观反应率（ORR），由研究者根据 RECIST V1.1 标准进行评估。次要终点包括病理完全反应率（pCR）、病理部分反应率（pPR）和病理稳定疾病（pSD），以及无复发生存期（RFS）、病理分期率和治疗的安全性。评估维迪西妥单抗作为MIBC患者保膀胱治疗的有效性。
RC48-C017：一项维迪西妥单抗+特瑞普利单抗新辅助治疗HER2表达的肌层浸润性膀胱癌(MIBC)患者的II期研究 研究目的：观察维迪西妥单抗+特瑞普利单抗新辅助治疗HER2表达的肌层浸润性膀胱癌(MIBC)患者有效性与安全性
DV，disitamab vedotin ，维迪西妥单抗；PLND，盆腔淋巴结清扫术；RC，根治性膀胱切除术；Q2W，每2周1次；pCR，病理完全缓解；pPR，病理部分缓解率
RC48-C017：维迪西妥单抗+特瑞普利单抗新辅助治疗HER2表达的肌层浸润性膀胱癌(MIBC)新辅治疗，cCR率达61.3%
EFS，无事件生存期；CI，置信区间；DFS，无病生存期；OS，总生存期；NR，未达到；NE，未评估
RC48-C017安全性及不良事件
治疗相关不良事件(TRAEs)定义为与DV或特瑞普利单抗相关的治疗中出现的紧急不良事件
14.9%的患者报告了3-4级TRAEs。包括γ-谷氨酰转移酶升高、中性粒细胞计数降低、 白细胞计数降低、血小板计数降低、血肌酸磷酸激酶升高、血胆红素升高、肝功能异常、贫血
新辅助治疗阶段无死亡病例
无患者因TRAEs而取消手术
未发生3~5级DV相关周围神经病变
小结
保膀胱治疗已经成为高危NMIBC及MIBC患者重要的治疗选择，现有的治疗方案标准不一、缺乏长期生存获益数据、无精准获益人群划分，存在巨大的未满足的临床治疗需求。
尿路上皮癌患者中HER2表达高达80%，HER2过表达比例为57.4%提示针对HER2的靶向治疗有望开辟高危NMIBC以及MIBC患者保膀胱精准治疗新时代。
维迪西妥单抗在治疗高危NMIBC以及MIBC患者中显示出了良好的疗效和安全性，是HER2有表达的保膀胱患者的优选。
参考文献：（上下滑动阅读）
2020-globcan-bladder cancer. https://gco.iarc.fr/today/home
Kaiwen Li，et al.Asian J Urol . 2015 Apr;2(2):63-69.
Patel VG, et al.2020;70(5):404-423.
NCCN Bladder cancer guideline. 2022 v2.
Howlader et al. (eds). SEER Cancer Statistics Review 1975–2013.
SEER Bladder Cancer Statistics https://seer.cancer.gov/.
NCCN Guidelines – Bladder cancer v6.2020.
Sharma et al. Am Fam Physician 2009.
Kaufman et al. Lancet 2009.
de Vos and de Wit. Ther Adv Med Oncol 2010.
Gschwend et al. Eur Urol 2002.
Shariat et al. J Urol 2006.
Burger et al. Eur Urol 2012.
Huo et al. Eur Urol Oncol. 2019.
Dash et al. Cancer 2006.
Sonpavde et al. J Urol 2011.
Galsky et al. J Clin Oncol 2011
2022 ASCO-GU，Abstract 433
Tan WS, Grajales V, Contieri R, et al. Eur Urol Open Sci. 2023;53:16-22.
Globocan 2022 (version 1.1) - 08.02.2024
中国肿瘤医院泌尿肿瘤协作组. 中华肿瘤杂志, 2022, 44(3) : 209-218.
NCCN 膀胱癌诊疗指南 2024 v1
2023 EAU Guidelines on NMIBC. https://uroweb.org/guidelines/non-muscle-invasive-bladder-cancer
2023 EAU Guidelines on MIBC. https://uroweb.org/guidelines/muscle-invasive-and-metastatic-bladder-cancer
2023 CSCO 尿路上皮癌诊疗指南
中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会, 中国临床肿瘤学会尿路上皮癌专家委员会. 中华肿瘤杂志, 2021, 43(10) : 1001-1006
张孟尼 , 龚静 , 陈雪芹 , 等 . 中华病理学杂志 , 2023, 52(3): 243-249
Bai X, He W, Yin H, et al. Exp Ther Med. 2022;24(5):704.
Hafeez U,et al. Molecules. 2020 Oct 16;25(20):4764.
Rinnerthaler G, et al. Int J Mol Sci. 2019 Mar 5;20(5):1115.
https://news.bioon.com/article/f9b6e5949512.html
http://www.remegen.cn/index.php?v=show&cid=69&id=114
Qi X, et al. Heliyon. 2022;8(9):e10581.
注射用维迪西妥单抗说明书（2021年6月8日）
2023 ASCO GU , Abstract 4566
Shen Y, et al. 2024 ASCO Abstract e16595.
Wei Y, Zhang R, Yu C, et al. Front Pharmacol. 2023;14:1230395.
Xinan Sheng et al. 2024 ASCO. abstract 4568.
声明：本内容仅供医学药学专业人士阅读，不构成实际治疗建议。转载请后台联系授权，侵权必究！ 编辑：吴梦霞 审核：王欣 终审：郭涛