病例分享 | Her-2抗体偶联药物在尿路上皮癌临床治疗中的应用及经验体会
王梁 教授
医学博士，主任医师，硕士研究生导师，大连医科大学附属第二医院泌尿外科副主任。
中华医学会泌尿外科分会青年委员会微创学组委员，中国医师协会泌尿外科分会数字与人工智能学组委员，中国中西医结合学会泌尿外科专业委员会第一届肾上腺学组委员，中国中西医结合学会辽宁省泌尿外科专业委员会委员，辽宁省生命科学学会微创泌尿外科专业委员会委员，辽宁省抗癌协会肿瘤微创治疗委员会委员，大连市医学会男科分会委员。
长期从事泌尿外科临床工作，以泌尿系统肿瘤为主要方向，擅长各种微创诊疗技术及肿瘤的综合治疗。
科室：泌尿外科刘志宇专家团队，主治医师。
医生荣誉：曾获2019年大连市高层次人才“青年才俊”称号，2022年作为辽宁省医疗队成员赴吉林长春一线参加抗击新冠疫情工作。
医生简介：1986年7月出生，辽宁大连人，2015年硕博连读毕业于中国医科大学，曾于2023年赴广州中山大学孙逸仙纪念医院进修泌尿系肿瘤的综合治疗、机器人微创手术及原位新膀胱等技术，现任中国性学会手术学分会委员、大医二院泌尿外学科教学秘书、大医二院泌尿系肿瘤MDT团队秘书等，在学及工作期间曾参与国家、省、市级多项课题研究及临床注册实验等，主持省级课题1项，第一作者发表SCI、国家级核心及国际性会议文章数篇，并参与编写专著5部。
专业方向：擅长泌尿外科经尿道等离子/激光膀胱肿瘤电切术、前列腺电切术、腹腔镜肾上腺肿瘤切除术等常规微创手术，并在在腹腔镜及机器人微创肾癌部分切除术、根治性前列腺癌切除术、根治性膀胱切除术+原位新膀胱手术/回肠代膀胱手术方面经验丰富，尤其在尿路上皮癌的新辅助、辅助治疗及肾癌伴腔静脉癌栓相关手术方面有着独到的体会及见解，另在泌尿系肿瘤的发病、进展、基因检测和耐药机制的研究方面有着一定的临床及科研经验。
膀胱癌的流行病学
2024年国家癌症中心发布的最新中国癌症统计数据
基层浸润性膀胱癌（MIBC）的治疗策略
MIBC以外科手术为主的综合治疗，首选根治性全膀胱切除术，部分患者可选择膀胱部分切除术。
国内外指南：顺铂为基础的系统治疗作为MIBC新辅助方案
部分患者可选择进行保膀胱综合治疗
对于身体条件不能耐受根治性膀胱切除术，或不愿接受根治性膀胱切除术的MIBC患者，可选择保留膀胱的综合治疗。接受保留膀胱综合治疗的患者，其生活质量、身体状态、性功能、肠道功能等优于根治性膀胱切除者。
对于希望保留膀胱或无膀胱切除术适应症的患者，应给予同步放化疗治疗，其中放疗增敏剂优选丝裂霉素。
多学科综合治疗模式为肌层浸润性膀胱癌保膀胱的患者提供更优选择
膀胱癌保膀胱MDT的学科组成包括泌尿外科、 肿瘤内科、放射治疗科、病理科、放射诊断科、超声科、核医学科、介入科、康复科、护理部、心理学专家、 营养支持及社会工作者(临终关怀)等。
膀胱癌临床病例 1
患者基本情况 初步考虑：膀胱癌 进一步明确相关情况：行诊断性TUR-Bt术 初步诊断：膀胱癌，cT3-4NxM0 诊疗方案的选择 PET-CT：膀胱右后侧壁及右侧输尿管近膀胱入口处高代谢软组织密度灶，考虑恶性，符合尿路上皮癌PET 影像学表现；双盆壁、腹腔、腹膜后多发高代谢淋巴结，考虑转移 确定诊断：膀胱癌，伴淋巴结转移，cT3N1M0 靶免联合新辅助治疗2、4、6周期后的评估（MRI） 临床实例 2 患者基本情况 外院超声：膀胱右侧壁实性占位病变（首先考虑Ca） 患者入院后的影像检查情况 进一步明确病理诊断：行诊断性TUR-Bt术 确定诊断：膀胱癌，cT3-4N0M0
高级别浸润性尿路上皮癌
深肌层浸润
Her-2：++
MDT会诊后的方案选择
Q3W给药，计划4周期后行根治性手术治疗
患者因个人原因延迟治疗2个半月后导致肿瘤复发
膀胱壁右侧增厚，范围约14x38 mm，增强扫描轻度强化，其内见斑片状延迟强化影 膀胱右侧壁局部增厚伴异常强化，考虑复发
靶免联合新辅助治疗4周期后的评估
患者及家属意愿：暂拒绝行根治性手术，要求继续行保膀胱治疗
新辅助治疗后的膀胱全切还必要么？
后续新辅助还能做多久、方案是什么？
国内外指南：新辅助化疗+根治性膀胱全切（RC）⼀直是MIBC的标准
MIBC约占总膀胱癌的20%，另有将近一半的NMIBC患者会复发为MIBC。
MIBC保留膀胱综合治疗给谁做？
超过90%的专家都认可MIBC保留膀胱治疗是可行的，同时患者选择也是必要的。在可以耐受RC手术的患者中，尤其需要选择保留膀胱意愿强烈、依从性好、无高危因素的患者进行保膀胱治疗。
对于分期的选择上，96.1%的专家都认为T2N0M0是适宜保膀胱治疗的，而对于更高期别，如T3aN0M0或≥T3bN0M0的保膀胱治疗，也有少部分专家推荐。
MIBC保膀胱治疗路径
在MIBC的保膀胱治疗中，TMT是现阶段循证医学证据最充分的保膀胱治疗方案。同时，基于新辅助治疗转化的保膀胱方案，是目前领域内讨论最热烈的保膀胱模式：新辅助治疗后达到临床缓解的患者，经MDT评估后也可进行保膀胱治疗。
MIBC保留膀胱后应该如何随访？
由于复发中位时间为1.8年，因此近60%的专家推荐2年内每3月1次，术后3-5年每6月1次，5年后每年一次随访；
MIBC保留膀胱后复发应该如何处理
对于MIBC复发，分期≥T2时，专家形成强烈共识推荐即刻行挽救性RC；若出现转移，且转移局限在盆腔淋巴结时，仍有84%的专家推荐挽救性RC；若出现远处淋巴结转移但无脏器和骨转移时，是否进行RC则存在争议。
中华医学会泌尿外科学分会, 中国膀胱癌联盟. 肌层浸润性膀胱癌保留膀胱综合治疗专家共识 [J] . 中华泌尿外科杂志, 2022, 43(6) : 401-406.
中国肿瘤医院泌尿肿瘤协作组. 中国膀胱癌保膀胱治疗多学科诊治协作共识[J]. 中华肿瘤杂志, 2022, 44(3):209-218.
MIBC新辅助治疗探索 目前，新辅助治疗方面进行了包括化疗、免疫治疗、 ADC药物及联合治疗在内的多种探索。 ADC药物新辅助免疫治疗不适合顺铂的MIBC患者 1b/2期EV-103研究，队列H纳入不适合顺铂的肌层浸润性膀胱癌(MIBC)患者，接受Enfortumab vedotin (EV)单药新辅助治疗。 EV-103研究队列H
Enfortumab Vedotin单药新辅助治疗pCR和pSD分别为36%和50%。
维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗新辅助治疗高危MIBC患者
一项II期，开放，单臂，多中心研究, RC48-C017 研究目的：评价注射用维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗注射液围手术期治疗肌层浸润性膀胱癌（MIBC）患者的有效性和安全性
新辅助治疗pCR率达61.3% 维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗新辅助治疗在HER2有表达的MIBC患者中显示出有希望的疗效结果，并具有良好的耐受性。
维迪西妥单抗联合替雷利珠单抗新辅助治疗高危MIBC患者
一项Ib/II期、多中心、开放标签的单臂研究 HOPE-03
研究目的：评估维迪西妥单抗 联合替雷利珠单作为一种新型新辅助方案治疗HER2过表达的局部晚期 肌层浸润性膀胱癌（MIBC）患者的安全性和有效性；
• 主要终点：临床完全缓解率（cCR，T0/Ta/Tis）、病理完全缓解率（pCR）、安全性
• 次要终点：OS等
• 有效性
1. 目前16例患者接受了主要疗效评估。
2. 新辅助治疗后
7例患者为T0期
4例患者为Tis期
2例患者达到部分缓解（PR）
2例患者达到疾病稳定（SD）
1例患者发生局部进展
3. cCR率为68.75%（11/16），DCR为90.91%
4. 14例患者选择放疗进行保膀胱治疗，6例患者放疗后肿瘤消失
对病例标本分子靶标的检测有助于治疗方案的选择
• 展望
膀胱增强3.0 MRI检查的重要性 肌层浸润性膀胱癌的MRI特殊征象：尺蠖征 肌层浸润性膀胱癌的MRI特殊征象：黏膜下强化线中断 VI-RADS评分：原则 综合VI-RADS评分首先基于T2WI，评估肌层完整性 由DWI和DCE明确是否有肌层浸润的存在 如果T2WI和DCE分类存在差别，当DWI序列图像标准时，则选取DWI分类结果 T2WI(结构序列) DWI(第1主要序列) DCE(第2主要序列) VI-RADS评分：影响因素 未扩张的膀胱，膀胱壁会出现增厚和不均匀，从而导致对膀胱癌的误诊或对现有肿瘤的过度评分 膀胱憩室患者不宜行VI-RADS 膀胱壁及膀胱周围的组织水肿、炎症，与膀胱癌难以区分(导致局部阶段的高估) MRI检查的应用时机及参数要求 最好在TURBT、膀胱活检或膀胱内灌注治疗前或至少2周后进行MRI检查 建议膀胱镜检查或拔除导尿管与MRI检查间隔2~3天 针对检查要求、评估分类标准、技术规范及扫描参数制定了详尽的规范 充分扩张膀胱，检查前30分钟排空膀胱后饮水500-1000ml 评分适用于未治疗的患者和仅接受过诊断性经尿道膀胱肿瘤切除术的患者 术前影像提示≥cT3期膀胱癌的新型保膀胱手术策略 第三步：术后辅助全身治疗（可考虑靶免联合治疗）及MRD监测等 最大程度的切除影像所提示的肿瘤，加之术中灌注可最大程度避免肿瘤播散 术后辅以全身综合治疗及MRD检查，进一步监测并有效控制肿瘤的进展、复发等 保证瘤控的同时，最大程度保留膀胱，从而保障患者的生活质量 上尿路尿路上皮癌的术前新辅助治疗 靶免联合新辅助的临床病例 1 患者基本情况 增强CT：左肾体积增大，密度欠均匀，左肾窦脂肪间隙消失，左肾盂见团片状软组织影，边界欠清，密度欠均匀，内见斑片状更低密度影及结节状高密度影，累及左肾实质，较大范围约64*63mm，增强扫描轻度不均匀强化；左侧输尿管腹段扩张，管壁明显增厚，增强扫描可见明显强化。左肾上腺见一低密度肿块影，径约41*29mm，增强扫描环形强化，中央未见强化。右肾上腺增粗，强化均匀。腹膜后及腹腔见多发小及稍大淋巴结，大者径约12*10mm，增强扫描可见强化。膀胱充盈良好，其下壁见一突向膀胱腔内、结节状软组织密度影，大小约24*26mm，边缘见点状高密度影，增强扫描明显强化，与下方前列腺分界欠清。 进一步明确相关情况：行诊断性TUR-Bt术及左肾穿刺活检术 术中所见：后尿道管腔壁苍白僵硬，膀胱颈部8点至2点可见广泛菜花样肿物，电切部分肿瘤送病理诊断 MDT会诊后对治疗方案的选择 患者行新辅助治疗4周期后评估：较前明显缩小 再次MDT会诊后建议行根治性切除手术 手术方案：机器人辅助腹腔镜下左肾盂癌根治术+左肾上腺切除术+膀胱根治性切除术+右输尿管皮肤造口术 术后CT平扫 术后辅助治疗及评估 治疗方案：继续行化免联合辅助治疗4周期 术后6个月 CT平扫 2024 EAU 2024 ASCO-GU 上尿路尿路上皮癌的临床实例 2 患者基本情况 既往史：高血压病史1年，最高血压150/90mmHg，平素不规律口服硝苯地平 外院CT增强：右侧肾盂可见大小26*40mm软组织影，右侧肾盂占位，考虑恶性可能，右侧肾盂扩张积水 • 入院后相关检查：增强MRI 进一步明确相关情况：行输尿管镜活检术 术中所见：输尿管中上段可见乳头样肿物，继续上行可见管腔狭窄无法继续通过 MDT会诊后对治疗方案的选择 靶免联合新辅助治疗4周期后的评估（增强CT） MDT再次会诊建议：病灶有所降期，可继续行靶免联合治疗2周期后，再评估手术可能 声明：本内容仅供医学药学专业人士阅读，不构成实际治疗建议。转载请后台联系授权，侵权必究！ 编辑：吴梦霞 审核：王欣
