2024版EAU指南 | 前列腺癌 放射治疗与临床试验治疗

高剂量率近距离放射治疗是将放射源暂时引入前列腺从而进行放射治疗。强烈推荐使用GEC（GroupeEuropeendeCurietherapie）/ESTRO指南。高剂量率近距离放射治疗可以单次或多次进行，并且通常与至少45Gy的常规分割外照射放疗结合使用。

一项针对1641名中高危患者的回顾性分析表明，在50–54Gy外照射放疗的基础上增加高剂量率近距离放射治疗，可以提高患者的无远处转移生存率。这一差异在十年后达到了12%。

非随机对照试验的系统评价和来自人群研究的数据表明，外照射放疗加高剂量率近距离放射治疗的疗效优于单纯外照射放疗。

一项关于外照射放疗（剂量为55Gy，分20次给予）与外照射放疗（剂量为35Gy，分13次给予）随后再进行高剂量率近距离放射治疗（剂量为17Gy，分两次在24小时内完成）的单中心随机对照试验已被报道。

在218例T1–3N0M0前列腺癌患者中，外照射放疗联合高剂量率近距离放射治疗在五年和十年时的生化无病生存率显示出显著的改善（分别为75%和46%，相比之下单独外照射放疗组为61%和39%，p=0.04）。

然而，值得注意的是，两年之后单独外照射放疗组的早期复发率出乎意料地高，这可能和所使用的剂量低于当前的标准剂量有关。

来自TROG03.04RADAR试验的证据支持了（但不确定）高剂量率放射增强治疗的益处。这项多中心研究采用了初步放疗剂量递增的方式（非随机化），放疗剂量选项包括66Gy、70Gy或74Gy的外照射放疗，以及46Gy的外照射放疗加高剂量率近距离放射治疗，并将局部晚期PCa患者随机分配至6个月或18个月的ADT治疗。

经过至少十年的随访，与单纯外照射放疗相比，高剂量率放射增强治疗显著降低了远处进展，（亚风险比0.68，95%置信区间：0.57–0.80；p<0.0001）。

此外，与单独外放射治疗相比，无论ADT治疗持续多久，高剂量率近距离放射增强治疗在治疗后18个月时的国际前列腺症状评分（IPSS）增加了3分，这种改变在三年后得到缓解，并且高剂量率放射增强治疗减少了直肠症状。

尽管使用近距离增强治疗的放疗剂量递增提供了更高的生物剂量，但TROG03.04RADAR随机对照试验和系统性回顾表明，无论放疗剂量是否增强，ADT的使用独立地展现了更好的结果。

忽略ADT可能导致较差的总体生存率，根据目前的证据表明，ADT的使用和持续时间应与单独使用体外放射治疗的时间保持一致。

对于低危和中危前列腺癌患者，可以单独提供分次高剂量率近距离放射治疗，但应告知患者，这些结果仅来自极少数非常有经验的中心。

据报道，低危和中危前列腺癌患者的5年PSA控制率分别为97.5%和93.5%，晚期3级及以上泌尿生殖系统毒性反应率<5%，3级及以上胃肠道毒性反应率几乎为零。

不应使用单次高剂量率近距离放射治疗作为单一疗法，因为其生化控制率低于分次的高剂量率近距离放射治疗。

表6.2.11：低剂量率和高剂量率近距离放射治疗的区别

在外照射放疗期间和之后，胃肠道和泌尿系统副作用很常见。在EORTC22991试验中，约50%的患者报告了1级急性泌尿生殖系统毒性，20%的患者报告了2级毒性，2%的患者报告了3级毒性。

在同一试验中，约30%的患者报告了1级急性胃肠道毒性，10%的患者报告了2级毒性，不到1%的患者报告了3级毒性。

常见的毒性反应包括排尿困难、尿频、尿潴留、血尿、腹泻、直肠出血和直肠炎。此外，常见的副作用还包括疲劳。值得注意的是，急性副作用的发生率高于晚期副作用，这意味着大多数急性副作用会消退。

在常规剂量外照射放疗与外照射放疗联合高剂量率近距离放射治疗的随机对照试验中，近距离放疗组急性直肠炎的发生率降低，但其他急性毒性反应没有差异。

高剂量率近距离放射治疗的急性毒性反应尚未在随机对照试验中得到证实，但回顾性报告证实，与单独外放射治疗相比，胃肠道毒性发生率较低，10%或更少的患者出现3级泌尿生殖系统毒性，但尿潴留的发生率较高。

使用高频X射线（HFX）也报告了类似的结果；在一项包含864名接受极端HFX和立体定向放射治疗患者的合并分析中，三个月时泌尿系系统和肠道功能有所下降，但在六个月时恢复到基线水平或更好。

除了根治性前列腺切除术、外照射放射治疗和近距离放射治疗外，其他治疗方式也已成为临床上局限性前列腺癌患者的潜在治疗选择。这些新的治疗方式被开发为微创手术，旨在提供与标准治疗相当的肿瘤安全性、降低毒性，并改善功能结果。

在本节中，我们将考虑全腺体和局部治疗，特别关注高强度聚焦超声（HIFU）、前列腺冷冻消融术（冷冻疗法）和局部光动力疗法（PDT），因为这些疗法已有足够的数据基础形成一些初步判断。其他选择，如射频消融（RFA）和电穿孔等被认为仍处于评估的早期阶段。

冷冻疗法利用冷冻技术，通过脱水致蛋白质变性、冰晶直接破坏细胞膜以及血管淤滞和微血管血栓形成，从而引起微循环停滞，最终导致连续性的缺血性细胞凋亡，以此来诱导细胞死亡。

在经直肠超声（引导下，将17号冷冻针放置在前列腺内，同时在尿道外括约肌和直肠壁水平放置温度传感器，并插入尿道加热器，以确保前列腺的冷冻效果。在TRUS引导下进行两次冷冻-解冻循环，使前列腺中部和神经血管束的温度降至-40°C。

目前，主要使用第三代和第四代冷冻疗法设备。冷冻疗法自问世以来，已被用作前列腺癌的全腺体治疗的首选方案或挽救性治疗方案。

全腺体冷冻手术的主要副作用包括勃起功能障碍（18%）、尿失禁（2-20%）、尿道脱落（0-38%）、直肠疼痛和出血（3%）以及直肠尿道瘘形成（0-6%）。关于全腺体冷冻手术作为局限性前列腺癌男性患者的根治性治疗选择的肿瘤学结果，缺乏前瞻性比较数据，大多数研究都是非比较性的单臂病例系列研究，且随访时间较短。

高强度聚焦超声（HIFU）由换能器发出的聚焦超声波组成，这些超声波通过机械和热效应以及空化作用引起组织损伤。

HIFU的目标是使恶性组织的温度升至65°C以上，从而通过凝固性坏死将其破坏。高强度聚焦超声通常在全身麻醉或脊髓麻醉下进行，患者取侧卧位或仰卧位。由于超声能量大多从直肠腔传递，因此在大前列腺中，HIFU在向前部传递能量时面临挑战。

高强度聚焦超声之前已被广泛用于全腺体治疗，但存在以下副作用：急性尿潴留（10%）、勃起功能障碍（23%）、尿道狭窄（8%）、直肠疼痛或出血（11%）、直肠尿道瘘（0-5%）和尿失禁（10%）。

将全腺体HIFU治疗与经尿道前列腺切除术（TUR-P）结合使用，可以降低尿道狭窄的发生率，保持尿失禁的水平，但会增加勃起功能障碍的发生率。

总的来说，由于缺乏任何长期的前瞻性比较研究，以及数据表明高风险局部疾病男性的长期肿瘤预后不佳，因此全腺体HIFU无法被视为已确立的根治性治疗方案的合理替代方案。此外，预期的功能改善并未实现，有12%的患者出现尿失禁，61%的患者出现勃起功能障碍。