2024版EAU指南 | 前列腺癌分期治疗 中危前列腺癌的治疗（主动监测、根治性前列腺切除术）

上期回顾：2024版EAU指南 | 前列腺癌分期治疗 低危前列腺癌的治疗（Part 2，含部分中危前列腺癌治疗内容）（点击即可跳转阅读）

在ProtecT试验中，随机分配的患者中有34%处于D’Amico中危或高危组，但15年的癌症特异性生存率（CSS）无统计学差异。在ProtecT试验中对患者的全面特征描述中，接受的治疗、前列腺特异性抗原（PSA）、国际泌尿病理学会（ISUP）诊断时的分级组、临床T分期、风险分组、前列腺癌（PCa）涉及的活检核心数、肿瘤最大长度（中位数5.0毫米对比3.0毫米）、肿瘤总长度（中位数8.0毫米对比4.0毫米）以及神经周围浸润，均与疾病进展风险增加相关（每项p值均＜0.001）。然而，这些因素无法可靠地预测个体患者的疾病进展。

针对中危前列腺癌的主动监测（AS）结果，也有三项系统回顾（SR）和荟萃分析对其进行了分析，总结了主动监测的肿瘤学结果，并将中危前列腺癌患者与低危患者进行了比较。在这些系统回顾中，均未对主动监测的定义进行严格界定，相反，他们只是将“主动监测”作为搜索关键词，且没有预先制定详细的研究方案。主要结果是继续接受主动监测治疗的患者比例，而次要结果则包括三项研究中的癌症特异性生存率（CSS）、总生存率（OS）和无转移生存率（MFS）。

在第一项回顾中，纳入了17项研究，共涉及6,591名中危患者。其中16项研究纳入了低危和中危患者，因此可以通过汇总分析进行比较结果评估。仅有一项研究在招募时和主动监测期间进行了磁共振成像（MRI）。在中危患者纳入标准方面存在显著的临床异质性。研究结果显示，在10年和15年的随访内，低风险组和中风险组患者继续接受主动监测的比例相当（OR：0.97，95%CI：0.83–1.14；OR：0.86，95%CI：0.65–1.13）。中危组在10年（OR：0.47，95%CI：0.31–0.69）和15年（OR：0.34，95%CI：0.2–0.58）的癌症特异性生存率较差。

在5年的随访中，总生存率没有显著差异（OR：0.84，95%CI：0.45–1.57），但10年的随访中，中危组的总生存率较差（OR：0.43，95%CI：0.35–0.53）。5年期间，两组患者的无转移生存率并未出现显著差异（OR：0.55，95%CI：0.2–1.53），然而，在10年后，中危组的无转移生存率较差（OR：0.46，95%CI：0.28–0.77）。

第二项回顾纳入了25项研究，共涉及29,673名低危或中危患者，结果显示10年无治疗生存率（RR：1.16，95%CI：0.99-1.36）、发生转移的风险（RR：5.79，95%CI：4.61-7.29）、死于PCa的风险（RR：3.93，95%CI：2.93-5.27）和全因死亡率（RR：1.44，95%CI：1.11-1.86）方面均呈现出类似的结果。

第三个也是最新的一项回顾分析共纳入了25项研究，其中13项提供了无治疗生存率的数据，6项提供了癌症特异性生存率数据，7项提供了总生存率数据。中危组在5年（RR：0.92，95%CI：0.82-1.02）、10年（RR：0.83，95%CI：0.55-1.23）或15年（RR：0.54，95%CI：0.21-1.39）后的无治疗生存率在统计学上无显著差异。中危组在15年后的癌症特异性生存率显著降低（RR：0.92，95%CI：0.89-0.96），且10年后的总生存率也显著降低（RR：0.87，95%CI：0.82-0.93）。

值得注意的是，许多研究都纳入了ISUP 3级患者。当这些研究被排除时，其他研究中无治疗生存率、癌症特异性生存率和总生存率均未观察到差异。

在针对四项研究的亚组分析中，比较了ISUP分级组≤2的中危和低危前列腺癌患者的预后（n=1,900），结果显示在无治疗生存率或发生转移的风险方面均无统计学差异（RR：1.03，95%CI：0.62-1.71；RR：2.09，95%CI：0.75-5.82）。

两项综述均表明，未经筛选的中危患者，采用主动监测策略意味着随着时间的推移，疾病进展的风险会更高。然而，尚不清楚这种差异是否仅仅反映了结果上的固有差异（这种差异在比较低风险和中风险前列腺癌的即时治疗时也能观察到），还是由于治疗延迟导致中风险组患者预后在某种程度上恶化。

三项综述均得出结论，主动监测可作为中风险疾病患者的治疗选择之一，但应明确告知他们疾病进展的风险更高。而后两项综述则建议，将主动监测的应用范围限制在ISUP分级组2且肿瘤体积较小的中风险患者群体中。

一个加拿大共识小组建议，对于ISUP 2级（在系统性活检中Gleason评分模式4占比低于10%）且肿瘤体积较小的患者，也可考虑进行主动监测。这些建议已得到美国临床肿瘤学会（ASCO）和DETECTIVE研究共识的认可，特别是对于PSA<10ng/mL且核心阳性率较低的患者。

DETECTIVE研究得出结论，对于ISUP 2级、预后良好的前列腺癌患者（PSA<10ng/mL、肿瘤密度低、临床分期≤cT2a且阳性系统性活检核心数少），也应考虑延期治疗（即主动监测）。在此情景下，为避免采样误差，在6到12个月内进行再次活检显得尤为关键，其重要性甚至超过了在低风险组中的情况。

DETECTIVE研究相关的定性系统回顾（SR）旨在确定将中危疾病纳入主动监测方案的适当标准。在所审查的371项主动监测方案中，超过一半的方案基于以下标准纳入了中危组患者：PSA水平高达20ng/mL（占25.3%）、ISUP 2级或3级（占27.7%）、临床分期cT2b/c（占41.6%）和/或直接使用D’Amico风险分组标准为中度及以上风险（占51.1%）。

DETECTIVE研究达成共识，认为ISUP 3级患者或具有导管内或筛状组织学的患者不应被纳入主动监测的考虑范围。与ISUP 1级相比，任何4级模式的存在都会使转移风险增加三倍，而PSA高达20ng/mL在某些情况下（尤其是PSA密度较低时）可能是可接受的阈值。

此外，随着MRI和靶向活检的应用，我们能够检测到那些在系统活检中可能被遗漏的Gleason 4级癌的小病灶。因此，在向患者解释这种治疗策略时，必须格外谨慎，特别是对于预期寿命较长的患者。

关于如何解读用于主动监测的MRI和靶向活检，目前尚未形成明确共识，然而，DETECTIVE研究的共识指出，如果进行了基于多参数MRI（mpMRI）图像的靶向活检，那么靶向活检中阳性核心的数量并不能作为疾病范围或肿瘤体积的衡量指标。相反，肿瘤体积的评估应基于系统活检的阳性核心数量以及每个核心内癌的长度，或者是mpMRI图像上观察到的主要病灶的体积，这样的评估方法能够更准确的反应肿瘤的实际大小和范围。

总的来说，对于预期寿命超过十年、且肿瘤体积较小、ISUP分级为2级（定义为≤3个阳性系统性活检核心且≤50%核心受累）或具有其他单一中等风险疾病特征（即有利的中危组）的患者，可以考虑进行主动监测。然而，应排除ISUP 分级为3级的患者或具有导管内或筛状组织学的患者。鉴于该组与低风险组患者相比，疾病进展、区域或远处转移以及死亡的风险可能较高，因此监测计划应更加严密。

在监测期间，如果重复的非MRI基础系统活检显示ISUP 2级疾病的阳性核心数>3个或最大核心受累率>50%，则应对患者进行重新评估（即考虑积极治疗）。对于预期寿命少于十年且不适合根治性治疗的患者，等待观察（WW）是一个有效的选择，并应与患者充分沟通讨论。