2024版EAU指南 | 根治性前列腺切除术后的辅助治疗
编者按
伴随EAU 2024版指南的发布，学习联盟依托优秀的通讯编委队伍，准备时隔3年，再次展开全面的译制工作，后续将分章节，陆续呈现给大家！
上期回顾：2024版EAU指南 |前列腺癌分期治疗 高危局限性前列腺癌的治疗（Part 2）+局部晚期前列腺癌的治疗（点击即可跳转阅读）
根据定义，辅助治疗是对初级或初始治疗的补充， 目的是降低复发的风险，尽管术后得到了明显的完全控制。术后PSA可检测到是持续性前列腺细胞的指示（见第6.3.6节）。以下列出的所有信息都是指术后PSA检测不到的患者。 ISUP分级>2组联合前列腺包膜外侵犯（EPE）（pT3a）的患者，特别是精囊侵袭（SV）（pT3b）和/或手术切缘阳性的患者，进展风险较高， 5年后可高达50%。无论pT分期如何，被切除的淋巴结的数量、淋巴结（LNs）内的肿瘤体积和淋巴结转移的包膜穿孔是pN1患者RP后早期复发的预测因子。
淋巴结（LN）密度（定义为“阳性LNs相对于分析/切除的LNs总数的百比”）超过20%被发现与不良预后相关。受累淋巴结的数量似乎是预测复发的主要因素；对于扩大淋巴结清扫术来说，被考虑的临界值是小于3个阳性淋巴结。然而，在明确出确定的阈值之前，还需要前瞻性数据。
解密器®基因签名由一个代表多个生物通路的22个基因面板组成，并被开发用于预测最终治疗后的系统进展。一项对五项研究的荟萃分析分析了解密®基因组分类器（GC）测试在男性RP后的表现。
作者在多变量分析中显示，解密器®每增加0.1个单位评分， GC仍然是转移的显著预测因子（HR：1.30，95%CI：1.14-1.47，p<0.001），并得出结论，在几乎所有临床病理、人口统计学和治疗亚组中，GC可以独立改善RP后患者的预后。破译®GC的SR证据证实了该试验在RP后决策中的临床效用。需要进一步的研究来确定如何最好地将解密器®GC纳入临床决策。
四项前瞻性随机对照试验评估了立即术后放疗（辅助放疗[ART])的作用（PSA主要定义为PSA<0.1ng/mL) , 显示高危患者（如手术边缘和ISUP分级组3-5或pT3/4手术边缘和ISUP分级组3-5）（表6.3.5.1)。
在ARO 96-02试验中，80%的pT3/R1/GS8-10名患者在10年内发生BCR。必须强调的是，只有在ARO 96-02试验中仅在入组时PSA不可检测，这是解释这些发现的主要局限性，因为PSA可检测的患者现在将被考虑进行挽救性治疗，而不是ART。
表6.3.5.1：RP术后辅助手术床放疗的所有四项随机试验概述（无ADT)
*根治性前列腺切除术后延迟（挽救性）外照射见第6.3.5.1节。
BCR=生化复发；FU=随访 n.s.=不显著；OS=总生存率；PSA=前列腺特异性抗原；RP=根治性前列腺切除术；SM=手术切缘；SRT=挽救性放射治疗。
本节译制专家：华南理工大学附属第六医院（佛山市南海区人民医院） 赵振华
两项回顾性匹配研究（510名和149名接受ART的患者）未显示无转移生存期（MFS）的优势。然而，这两项研究对高危患者（pT3b/R1/ISUP 4-5级前列腺癌【PCa】）缺乏足够的证据支持。与之不同的是，一项对366名pT3和/或R1患者的倾向评分匹配回顾性分析发现，与前列腺特异性抗原（PSA）为0.1至0.5ng/mL时进行的SRT相比，在PSA未检测到时（<0.1ng/mL）进行的ART改善了所有三项终点；即生化复发（BCR）、无转移生存期（MFS）和总体生存期（OS）。 ART和早期SRT的效果以及辅助雄激素剥夺疗法（ADT）的疗效在三项前瞻性随机对照试验中进行了比较：医学研究委员会（MRC）的局部手术后放疗联合雄激素剥夺（RADICALS）试验、跨塔斯曼肿瘤学会（TROG）放疗辅助与早期挽救（RAVES）试验以及泌尿生殖肿瘤研究小组（GETUG-AFU 17）试验。此外，这三项试验的预定meta分析已发表（见表6.3.5.2）。 两项试验在分别随机分配333/470名（RAVES）和424/718名（GETUG-AFU 17）患者后提前关闭。RADICALS-RT试验包括1396名患者，并且患者可以选择随后参与RADICALS-HT试验。ART组24%（154/649）的患者也接受了新辅助或辅助激素治疗（HT）（其中90名患者接受了6个月、45名患者接受了2年、19名患者未接受 RADICALS-HT）。在SRT组中，27%（61/228）的患者接受了为期6个月（33人）和2年（13人）的新辅助或辅助HT。其中15名患者未接受HT。在这两项试验的2153名患者中，共有684名患者接受了至少6个月的额外ADT。GETUG-AFU和RADICALS-RT试验允许对盆腔淋巴进行放疗。 RAVES和GETUG-AFU 17试验的主要终点是无进展生存期（PFS），而RADICALS-RT试验的主要终点是MFS。到目前为止，只报告了PFS数据，尚未报告MFS或OS数据。中位随访时间为4.9年和6.25年，三项试验中的两种治疗方法在PFS方面无统计学显著差异（见表6.2.5.2），这表明对于大多数患者应避免ART。此外，早期SRT组患者的2级及以上泌尿系统（GU）晚期副作用和3-4级尿道狭窄发生率显著降低；这也可能是由于分析时PSA进展并随后需要早期 SRT 的患者人数较少（40%的患者）。 需要注意的是，随着超敏PSA检测的引入，ART的适应症在过去十年中发生了变化，倾向于早期SRT。因此，这三项试验中随机分配的许多患者（2006年至2008年入组）不太可能从ART中受益，因为如pT3R0或pT2R1等患者生化进展的风险较低（约20%-30%）。三项试验中的中位SRT前PSA均为0.24 ng/mL。因此，对于根治性前列腺切除（RP）术后具有“低风险因素”的患者，应通过超敏检测进行密切随访，并在PSA开始升高时讨论是否需要进行SRT，且这一升高需通过第二次PSA检测确认（见第6.3节）。 三项试验中RP术后的不良病理学结果（ISUP 4-5级和pT3，伴有阳性切缘）的患者比例均较低（10%-20%），因此，即使是meta分析也可能不足以显示出有利于SRT的结果。此外，副作用概况可能受到影响，因为与 SRT患者相比，ART患者中接受较早的3D规划技术治疗的比例更高（GETUG-AFU 17：ART，69% 3D vs. 46% SRT），而且近期接受治疗的患者更有可能接受调强放疗（IMRT） 技术，其晚期副作用率更低。 因此，在得出最终结论之前，应该等待10年的OS和MFS终点结果。由于这三项试验中纳入的不良病理学（ISUP 4-5级和pT3）患者数量较少（10%-20%），因此ART仍是推荐用于不良病理患者（高危患者，即ISUP 4-5级和pT3，伴有阳性切缘）的治疗方案。 这一推荐得到了已发表的多中心回顾性研究的支持，该研究比较了RP后具有高危特征（pN1或ISUP 4-5级和pT3/4肿瘤）的患者中ART和早期SRT的效果。在26118名纳入研究的男性中，2104名患者死亡，其中25.62%（n=539）死于前列腺癌，2424名患者出现不良病理结果，而未出现不良病理结果的患者有23694名。排除RP后PSA持续升高的患者，与早期SRT相比，ART的急性死亡风险显著降低（p=0.02, HR：0.33）。 表6.3.5.2：所有三项随机试验和一项荟萃分析的概述：RP术后辅助RT与早期挽救性RT的比较
ART=辅助放疗；BCR=生化复发；BPFS=生化无进展生存期；ED=勃起功能障碍；FU=随访；Fx=分次；GU=泌尿生殖系统；LHRH=促黄体生成素释放激素；LT=晚期毒性；med=中位数；MFS=无转移生存期；n.r.=未报告；OS=总体生存期；PSA=前列腺特异性抗原；RP=根治性前列腺切除术；RT=放疗；SRT=挽救放疗；SM=手术切缘；+=阳性；yr=年。
每日服用150mg的比卡鲁胺进行辅助ADT不能改善局部疾病的无进展生存率（PFS），但对于RT后的局部晚期疾病则有改善。然而，这并未转化为OS的改善。一项系统评价（SR）显示，辅助ADT可能会改善无进展生存率（PFS），但不会改善OS。
TAX3501试验比较了单独使用亮丙瑞林（18个月）与同时使用多西他赛（6个疗程）的疗效，因入组人数不足而提前结束。一项III期随机对照试验（RCT）比较了局部晚期PCa RP术后多西他赛辅助治疗与监测治疗的效果，结果显示多西他赛辅助治疗并没有任何肿瘤学获益。因此，只有临床试验中才考虑在RP术后进行辅助化疗。
在前瞻性RCT研究中，对pN+PCa患者联合应用RP和早期辅助HT可使10年癌症特异性生存期（CSS）率达到80%，并可显著改善CSS和OS。然而，这些试验大多包括具有高负荷淋巴结疾病和多种不良肿瘤特征的患者，因此这些结果可能不适用于淋巴结转移较少的男性。
本节译制专家：河北医科大学第三医院泌尿外科 马建国 在一项回顾性多中心队列研究中，RP术后pN1前列腺癌（PCa）患者的前列腺窝放疗（RT）结合术后6个月内的连续性ADT（无论PSA水平）被证明在最大程度上有利于局部控制。辅助RT对pN1 PCa患者生存的有益影响受肿瘤特征的高度影响。患有低淋巴结转移（<3个淋巴结）、ISUP 2-5级、pT3-4或R1，以及3至4个阳性淋巴结的男性更有可能在手术后从放射治疗中获益，而其他亚组则没有明显的收益。 相反，另一项包括1,614名患者的回顾性多中心研究（中位随访时间为7.02年）评估了辅助放疗（ART）与ADT的联合治疗效果。与挽救性放疗（SRT）相比，辅助放疗与全因死亡率降低有关，并且随着阳性骨盆淋巴结数量的增加，效果逐渐增强，尤其是在超过3个阳性淋巴结的患者中。这些数据与一项基于5,498名患者的美国国家癌症数据库分析一致。 另一项美国国家癌症数据库研究包含8,074名pN1患者，结果显示，在具有单个或多个不良病理特征的男性中，ADT加外束放射治疗（EBRT）（包括骨盆淋巴结）的联合治疗能显著改善总体生存率（OS），相比之下，单纯观察或仅ADT治疗的效果较差。在文献的SR中，RT联合或不联合ADT与局部晚期疾病和阳性淋巴结数量较高的男性的生存率改善相关。pN1疾病患者可接受盆腔淋巴结和前列腺窝的放射治疗加长期ADT。然而，ADT的最佳持续时间仍然未知。 多项回顾性研究及系统综述探讨了根治性前列腺切除术（RP）后pN1 PCa患者的管理。在局限淋巴结转移（1-2个阳性淋巴结）的患者中，显示出良好的肿瘤学预后，且无需额外治疗。 一项对209名在RP中发现1或2个阳性淋巴结的pN1患者的分析显示，37%的患者在中位随访60.2个月后无需挽救性治疗且无转移。Touijer等人报告了369名pN1阳性患者的研究结果（40名接受辅助治疗，329名未接受），显示在多变量分析中，较高的病理分级和>3个阳性淋巴结与BCR风险显著增加有关。 在没有辅助治疗的pN1患者中，4年的生化无复发生存率为43%，十年则为28%。报道的癌症特异性生存率在5年时为78%，10年时为72%。这些患者大多数在术后采取初步观察管理，表现出良好的疾病特征，且63%的患者仅有一个阳性淋巴结。在选定的低疾病负担的患者中，手术后观察并在复发时进行早期挽救治疗可能是一种安全的选择。
*所有建议基于常规成像（同位素骨扫描和腹部/盆腔CT/MR）。
本节译制专家：重庆医科大学附属永川医院 张家模
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