2024版EAU指南 | 前列腺癌 根治性前列腺切除术后PSA持续升高及仅PSA复发的管理
编者按
伴随EAU 2024版指南的发布，学习联盟依托优秀的通讯编委队伍，准备时隔3年，再次展开全面的译制工作，后续将分章节，陆续呈现给大家！
根治性前列腺切除术后PSA持续升高
在根治性前列腺切除术（RP）后，5%至20%的男性仍然会有可检测到的或持续的PSA水平（大多数研究将其定义为术后4至8周内可检测的PSA≥0.1ng/mL）。这可能是由局部疾病的残留、术前已存在的转移或残留的良性前列腺组织引起的。
多项研究表明，RP后持续升高的PSA与更晚期的疾病有关（如阳性切缘、病理分期≥T3a、阳性淋巴结状态和/或病理ISUP分级大于3），并且预后较差。最初将持续PSA定义为≥0.1ng/mL，随着PSA检测的敏感性提高，现在可以检测到更低水平的PSA。
Moreira等人发现，术后6个月内未能达到低于0.03ng/mL的PSA水平与更高的BCR和总体死亡率相关。然而，由于大多数已发表的文献基于0.1ng/mL的PSA临界值，因此对于该定义的长期数据相对更多。PSA持续存在的预测因素包括较高的BMI、较高的术前PSA和ISUP分级≥3。对于PSA持续存在的患者，其1年和5年的BCR生存率分别为68%和36%，而没有PSA持续存在的男性的生存率分别为95%和72%。有PSA持续存在和无PSA持续存在的患者的10年总生存率（OS）分别为63%和80%。
Spratt等人证实，RP后持续可检测到的PSA是与肿瘤学结果相关的最差预后因素之一。在150名PSA持续存在的患者中，95%在出现可检测转移之前接受了RT。在一项多变量分析中，RP后持续可检测的PSA与转移风险增加4倍相关。这一结果得到了Preisser等人数据的证实，他们表明PSA持续存在预示着转移和死亡风险的增加。
在RP后15年，PSA持续存在和PSA不可检测的患者的转移生存率（MFS）、总生存率（OS）和癌症特异性生存率（CSS）分别为53.0 vs. 93.2%（p<0.001）、64.7 vs. 81.2%（p<0.001）和 75.5 vs. 96.2%（p<0.001）。对于不可检测PSA的患者，其中位随访时间为61.8个月，而对于PSA持续存在的患者，则为46.4个月。
在多变量Cox回归模型中，PSA持续存在是转移（HR：3.59，p<0.001）、死亡（HR：1.86，p<0.001）和癌症特异性死亡（HR：3.15，p<0.001）的独立预测因素。然而，并非所有术后PSA持续存在的患者都会出现疾病复发。Xiang等人研究显示，在术后6–8周PSA水平>0.1但≤0.2ng/mL 的患者中，5年生化复发无生存率为50%。
Rogers等人评估了160名RP后PSA持续可检测的男性的临床结果。在他们的研究中，没有患者在确诊转移前接受了辅助治疗。在他们的研究中，38%的患者在≥7年内未发现转移，而32%的患者在3年内出现了转移。值得注意的是，相当大比例患者的疾病风险较低。在多变量分析中，RP后 PSA斜率（基于术后3到12个月内的PSA水平计算）和病理 ISUP分级与远处转移的发展显著相关。
骨扫描和MRI对PSA<2ng/mL患者诊断效能较低。但是PSMA PET/CT对RP后PSA分别为0-0.19、0.2-0.49、0.5-0.99、1-1.99和≥2ng/mL患者，探测率分别为33%、46%、57%、82%和97%，足以影响对挽救性放疗方案的制订。基于这些RP后PSA范围，Schmidt-Hegemann等人研究了129名RP后持续存在PSA (52%)或生化复发的(48%)的患者，表明持续存在PSA的男性在PSMA PET/CT上的盆腔淋巴结受累明显多于可检测PSA的男性。（持续存在PSA是指RP术后4-8周首次检测值≥0.1ng/mL，可检测PSA是指RP术后6月PSA>0.03ng/mL）。
在一项包括191名患者的多中心回顾性研究发现，超过三分之二具有高危PCa特征的患者RP术后局部持续存在68Ga-PSMA。闭孔和骶前或直肠系膜淋巴结仍被确定为残余癌的高风险区。另一项回顾性研究包括150名RARP后持续PSA的患者，研究者同时使用68Ga-PSMA和18F-DCFPyL PSMA进行再分期，发现存在持续PSA的情况下，大多数患者已经有盆腔淋巴结转移或远处转移，这将支持PSMA PET/CT成像在指导(补救)治疗策略中的作用。目前，如果PSMA PET/CT显示盆腔外的转移灶，其最佳治疗方案尚不确定。
由于缺乏随机对照试验，SRT对持续性PSA患者的益处尚不清楚，但是，持续性PSA患者的疗效似乎不如接受RT的生化复发的患者。
Preisser等人比较了接受SRT治疗的持续性PSA患者与未接受治疗的患者的肿瘤治疗效果。在持续性PSA患者亚组中，在SRT患者与非RT患者之间进行1:1倾向评分匹配后，RP后10年的OS率分别为86.6%、72.6%(p<0.01)，在手术切缘阳性的患者中为86.3%、60.0%(p=0.02)，在pT3b疾病中为77.8%、49.0%(p<0.001)，在ISUP分级1组疾病中为79.3%、55.8%(p<0.01)，在pN1疾病中为87.4%、50.5%(p<0.01)。
此外，在整个队列中，RP后10年的发生率为93.7%、81.6%(p<0.01)，手术切缘阳性患者为90.8%、69.7%(p=0.04)，pT3b疾病为82.7%、55.3%(p<0.01)，ISUP分级1组疾病为85.4%、69.7%(p<0.01)，pN1疾病为96.2%、55.8%(p<0.01)。在多变量模型中，1:1倾向评分匹配后，SRT与较低的死亡风险(HR: 0.42，p=0.02)和较低的癌症相关性死亡率(HR: 0.29，p=0.03)相关。接受SRT的持续性PSA患者的这些生存结果表明，患者可以获益，但结果比接受的患者疗效更差。
多项研究已明确证实，治疗效果欠佳的高危因素主要为放疗前PSA水平、RP组织学中ISUP分级≥4的存在和pT3b疾病引起的。Fossati等人认为，上述治疗在RP术后持续存在PSA和ISUP分级组≤3级的患者可显著受益；但是Preisser等人并不支持这一观点，对于上述分类的患者治疗方案的制定尚缺乏明确的数据。
联合ADT治疗可能会改善。Choo等人研究了在RP后pT3和/或手术切缘阳性的患者中，在立即放疗的基础上增加2年ADT，78例患者中有29例术后PSA持续可检测，5年无复发率为85%,7年无复发率为68%,优于EORTC和SWOG研究的术后RT组分别为74%和61%的五年无进展估计值，其中包括RP后PSA不可检测的患者。
在EORTC和SWOG研究中，术后PSA持续可检测的患者分别约占研究队列的50%和12%。在ARO 96-02的一项前瞻性随机对照研究中，74例持续PSA的患者(20%)仅接受了立即SRT(方案66 Gy[C组])，10年临床无复发生存率为63%。
GETUG-22试验比较了RT与RT加短期ADT对RP术后PSA持续范围(0.2–2.0 ng/mL)的影响，报告了联合治疗的良好耐受性，研究结果尚未公布。两项针对持续性PSA的综述性文章证实，PSA持续存在与更差的肿瘤预后有强相关性。Ploussard等人也报道了SRT与预后的改善有相关性，尽管现有的证据质量较低。
现有数据表明，RP后PSA持续的患者可能受益于早期积极的多模式治疗，然而，缺乏前瞻性随机对照试验使得制定明确的治疗方案仍然得困难。
根治性治疗后仅PSA复发的管理
在接受根治性前列腺切除术（RP）或根治性放疗（RT）的患者中，有27%至53%的患者会出现PSA水平上升，即PSA复发。尽管PSA水平的上升普遍预示着转移性进展，但医生必须向患者说明，仅PSA复发的自然病程可能较长，且可测量的PSA水平并不一定会导致临床上明显的转移性疾病。对于这类患者，医生在尝试延缓转移性疾病和死亡的发生时，面临着避免过度治疗的难题，因为并非所有患者的疾病都会影响其总生存期（OS）或生活质量（QoL）。因此，应强调对这类患者应在多学科团队讨论后给出治疗建议。
已经提出了多种PSA动力学定义，其计算方法（是否进行对数转换）和符合条件的PSA值有所不同：
· PSA（PSAV）：血清PSA的绝对年增长率（ng/mL/年）；
· PSA倍增时间（PSA-DT）：测量血清。
PSA的计算较为简单，即从最终值中减去初始值，然后除以时间。然而，这种方法忽略了中间值，因此并非所有PSA值都被准确考虑。
PSA倍增时间则假设血清PSA呈指数增长，其计算公式考虑了自然对数2除以从PSA自然对数随时间变化的线性回归中获得的斜率。然而，根据不同的数学公式和包含的PSA值（数量、时间段、间隔），已经评估了多种不同的PSA-DT计算方法。
例如，“MSKCC”方法通过整合所有PSA值来计算回归斜率。其他方法在计算斜率前对PSA值进行转换，并不包含所有PSA值（不同的时间框架和最小间隔）。O’Brien及其同事确定了PSAV和PSA-DT的20多种不同定义，并证明不同定义之间的结果可能差异很大。
然而，PSA-DT计算时可以考虑以下规则：
· 至少需要3次PSA测量；
· 当PSA值太接近时（对于非常活跃的疾病可以重新考虑），由于有潜在的统计“干扰信息”，因此测量之间的最小时间（4周）为宜；
· 所有包含的PSA值应在过去12个月内获得，以反映当前疾病活动情况；
· PSA-DT通常以月为单位表示，在病情非常活跃的情况下也可能以周为单位。
这些测量与单独使用PSA相比并未提供额外的信息。在局部治疗后复发的情况下，PSA-DT与远处进展和挽救性治疗后较差的预后相关。在非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）中，PSA-DT与无转移生存期（MFS）和总生存期（OS）有关，并能识别出高危nmCRPC在强化治疗中获益的患者（PSA-DT阈值<10个月）。
定义治疗失败的PSA水平取决于初始治疗方法。RP或RT后PSA上升的患者后续出现症状性转移性疾病的风险因多种参数（PSA水平）而不同。因此，医生在比较不同治疗方法时，应仔细解读BCR终点。医生应根据EAU BCR风险组（见第6.3.3节）来解释PSA上升的情况。
RP后，最佳预测进一步转移的PSA阈值是>0.4 ng/mL且持续上升。然而，随着超敏PSA检测的应用，远低于此水平的PSA上升也可能引起患者的担忧。
RT后（无论是否伴有短期激素治疗），RTOG-ASTRO Phoenix共识会议定义的PSA失败标准是“无论血清PSA最低点浓度如何，PSA值较最低点升高>2 ng/mL”，其临床失败准确率超过80%。
对于高能聚集超声（High Intensity Focused Ultrasound，HIFU）或冷冻疗法等替代局部治疗，尚无经过验证的与临床进展或生存相关的终点，因此无法给出明确的PSA阈值建议。
PSA复发一旦被诊断出来，明确是否发生在局部还是远处部位的复发是非常重要的。系统回顾和荟萃分析研究BCR对临床终点的影响并得出结论：BCR患者发生远处转移、前列腺癌特异性死亡和总死亡的风险增加。然而，BCR作为死亡风险因素的影响是有很高的变异性。
在接受初次RP后，其对BCR的影响的HR范围从1.03（95%置信区间：1.004–1.06）到2.32（95%置信区间：1.45–3.71）不等。在接受初次RT后最低并发症的患者8至10年的随访中，OS也大约低20%。然而，BCR的报告效应大小仍存在高度变异性，这表明只有某些BCR患者亚组可能处于更高的死亡风险中。尽管如此，所报道的BCR效应大小仍有很高的变异性，提示只有部分BCR患者亚群可能面临更高的死亡风险。
后续转移、前列腺癌特异性死亡率和总死亡率的风险可能由初始的临床和病理因素（如T分期、PSA、ISUP分级组）以及PSA动力学（PSA倍增时间和PSA生化失败间隔）来预测，这一观点被系统回顾进一步探讨。
对于RP后BCR的患者，以下因素与显著预后因素相关：
· 远处转移复发：阳性手术切缘、RP标本病理高ISUP分级组、高pT分期、短PSA-DT；
· 前列腺癌特异性死亡：RP标本病理高ISUP分级组、短生化失败间隔（由研究者定义）、短PSA-DT；
· 总死亡：RP标本病理高ISUP分级组、短生化失败间隔、高PSA-DT。
对于RT后BCR的患者，相应结果如下：
· 远处转移复发：活检组织高ISUP分级组、高cT分期、短生化失败间隔；
· 前列腺癌特异性死亡：短生化失败间隔；
· 总死亡：高龄、活检组织高ISUP分级组、短生化失败间隔、初始（治疗前）高PSA水平。
基于这些荟萃分析，建议将患者分为两个风险类别，因为并非所有BCR患者的预后都相同（见表6.4.1）。在RP后BCR的“EAU低风险”和“EAU高风险”分类已在欧洲队列中得到验证。
表6.4.1：发生生化复发的患者的EAU风险类别
只有当影像学导致治疗改变从而改善结果时，它才有价值。然而，在临床中关于复发时影像学检查有价值的数据非常有限。
1. 骨扫描及盆腔CT
由于RP或RT后的BCR临床转移时间平均为7-8年，在无症状患者中，常规成像技术（骨扫描和盆腔CT）的诊断率较低。在RP后仅有PSA复发的男性中，当PSA水平为<7ng/mL时，骨扫描阳性的概率为<5%。只有11-14%的RP后的BCR患者CT呈阳性。在132例RP后发生BCR的男性中，CT阳性相关的平均PSA水平和PSA速度分别为27ng/mL和1.8ng/mL/月。
本节译制专家：泰安市中心医院 张合鹏
2. 胆碱 PET/CT
在两项不同的荟萃分析中，胆碱PET/CT对生化复发（BCR）患者所有复发部位的联合敏感性和特异性分别为86%–89%和89%–93%。胆碱PET/CT可检测患者存在多处骨转移，而这些患者骨扫描中仅显示1处转移灶，在根治性前列腺切除术（RP）后生化复发但骨扫描阴性的患者中，有高达15%的患者行胆碱PET/C检查可呈阳性。胆碱PET/CT的特异性也高于骨扫描，假阳性和不确定结果更少。
使用胆碱PET/CT检测淋巴结（LN）转移仍受限于该技术相对较低的敏感性（见第5.3.2.3节）。胆碱PET/CT的敏感性强烈依赖于前列腺特异性抗原（PSA）水平和动力学。在RP后生化复发的患者中，当PSA水平<1 ng/mL时，PET/CT的检出率仅为5%–24%，但当PSA水平>5 ng/mL时，检出率上升至67%–100%。尽管存在局限性，胆碱PET/CT仍可能改变18%–48%的初始治疗后生化复发患者的医疗决策。
胆碱PET/CT仅建议用于适合接受根治性局部挽救治疗的患者。
3. 18F-氟化物 PET/CT
18F-NaF PET/CT在检测骨转移方面的敏感性高于骨扫描。然而，18F-NaF PET/CT受限于其相对较低的特异性，并且它无法评估软组织转移。
4. 18F-氟西洛芬 PET/CT
18F-氟西洛芬PET/CT已在美国和欧洲获得批准，因此是广泛商业化的前列腺癌（PCa）特异性放射示踪剂之一。
在检测生化复发（BCR）患者的复发部位方面，18F-氟西洛芬PET/CT的敏感性略高于胆碱PET/CT。在一项针对596名混合人群BCR患者的多中心试验中，氟西洛芬PET/CT的总体检出率为67.7%；病变可在局部（38.7%）或盆腔淋巴结（32.6%）中观察到。与胆碱PET/CT一样，氟西洛芬PET/CT的敏感性依赖于前列腺特异性抗原（PSA）水平，当PSA水平<1 ng/mL时，其敏感性可能低于50%。
在一项前瞻性随机对照试验（RCT）中，评估了18F-氟西洛芬PET/CT对前列腺切除术后复发患者挽救性放疗（SRT）管理决策的影响，在79例患者中，有28例（35.4%）患者在接受18F-氟西洛芬PET/CT后，其总体放疗计划发生了变化。对于全身、前列腺床和盆腔淋巴结，18F-氟西洛芬PET/CT的阳性率显著高于常规成像（腹部盆腔CT或MRI加骨扫描）（分别为79.7% vs. 13.9%，p<0.001；69.6% vs. 5.1%，p<0.001；38.0% vs. 10.1%，p<0.001）。然而，截至目前，尚无数据表明这些改变能转化为生存获益。
5. 基于前列腺特异性膜抗原（PSMA）的PET/CT
尽管大多数研究受限于其回顾性设计，但前列腺特异性膜抗原（PSMA）PET/CT在生化复发（BCR）患者中已展现出良好潜力。根据大量系列病例（见表6.4.2），我们更新了68Ga-PSMA PET预测复发情况。在逐个病灶的分析中观察到68Ga-PSMA PET有高灵敏度（75%）和高特异度（99%）。
表6.4.2：按PSA水平分类的PSMA阳性情况
在一项涉及314名治疗后出现生化复发（BCR）且中位PSA水平为0.83 ng/mL的患者的研究中，68Ga-PSMA PET/CT在197名患者（67%）中呈阳性。在另一项包括635名接受根治性前列腺切除术（RP）（41%）、放疗（RT）（27%）或两者兼施（32%）后出现生化复发的患者的前瞻性多中心试验中，通过组织病理学验证（主要终点，n=87），68Ga-PSMA PET/CT的阳性预测值（PPV）为0.84（95%置信区间：0.75-0.90），而通过综合参考标准，PPV为0.92（95%置信区间：0.75-0.90）。随着PSA值的升高，检出率显著增加。
一项名为OSPREY的前瞻性、多中心、多读者、开放标签的II/III期临床试验评估了18F-DCFPyL在常规影像检查中疑似患有复发性或转移性前列腺癌（PCa）患者中的诊断性能。中位灵敏度和中位正预测值（PPV）分别为95.8%（95%置信区间：87.8%-99.0%）和81.9%（95%置信区间：73.7%-90.2%）。
另一项前瞻性研究评估了18F-DCFPyL在208名接受根治性前列腺切除术（RP）或放疗（RT）后出现生化复发（BCR）的男性患者中的诊断性能。主要终点即正确定位率已达到，在标准常规影像检查呈阴性的情况下，18F-DCFPyL PET/CT显示出阳性结果。目前尚无关于此类示踪剂比较的确凿数据。
一项名为PYTHON的前瞻性、开放标签、交叉研究显示，在生化复发（BCR）背景下，对每位患者的检出率（DR）进行了18F-DCFPyL与18F-氟甲基胆碱PET/CT的比较。共有201名接受根治性前列腺切除术或放射治疗后首次出现生化复发的高危前列腺癌（PCa）患者完成了该研究。与18F-氟甲基胆碱PET/CT相比，18F-DCFPyL的每位患者检出率显著更高（58%（117/201例患者）vs. 40%（81/201例患者），p < 0.0001）。
对于两种示踪剂，检出率均随前列腺特异性抗原（PSA）值的升高而增加（18F-DCFPy对比18F-氟甲基胆碱PET/CT的检出率分别为：PSA ≤ 0.5 ng/ml：26/74（35%）vs. 22/74（30%）；PSA 0.5至≤ 1.0 ng/ml：17/31（55%）vs. 10/31（32%）；PSA 1.01至< 2.0 ng/ml：13/19（68%）vs. 6/19（32%）；PSA > 2.0：50/57（88%）vs. 39/57（68%））。
在另一项关于18F-PSMA-1007与18F-氟甲基胆碱PET/CT在前列腺癌生化复发定位方面的III期试验中，也发现了类似的结果。在这项前瞻性、随机、交叉多中心研究中，当不确定的结果被视为恶性时，18F-PSMA-1007的总体正确检出率显著高于18F-氟甲基胆碱（0.82 vs. 0.65；p < 0.0001）。
6. 全身及轴向磁共振成像（MRI）
由于全身MRI在检测正常大小淋巴结（LN）早期转移性受累方面的价值有限，因此其在生化复发（BCR）中的评估尚未广泛进行。在一项包含68例生化复发患者的前瞻性系列研究中，弥散加权磁共振成像（DW-MRI）在诊断骨转移方面的诊断性能显著低于68Ga-PSMA PET/CT和18NaF PET/CT。
本节译制专家：复旦大学附属华山医院 刘晟骅
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