2024版EAU指南 | 去势抵抗性前列腺癌(CRPC)的治疗
作者： 学习联盟
2024-10-23
浏览 3338
伴随EAU 2024版指南的发布，学习联盟依托优秀的通讯编委队伍，准备时隔3年，再次展开全面的译制工作，后续将分章节，陆续呈现给大家！
睾酮去势水平： 血清睾酮水平<50ng/dL或1.7nmol/L，满足以下条件之一； a.生化进展： PSA>2ng/mL；PSA连续三次升高，间隔至少一周，导致PSA较基础值增加50%； b.影像学进展： 出现明确的新发病灶；骨扫描中出现两个或以上的新发骨病灶；CT或MR提示软组织病灶进展（RECIST1.1）。单凭症状进展不能作为确诊CRPC的依据，需进一步调查。
2. 转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的治疗原则
· 雄激素受体通路抑制剂（ARPI）之间的交叉耐药性； · 已知的基因变异和微卫星不稳定性高（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）状态； · 已知的组织学变异和DNA修复缺陷（考虑铂类或靶向疗法如PARP抑制剂）；
所有转移性前列腺癌患者都应早期进行同源重组修复缺陷和MMR缺陷的体细胞基因组检测，最好在mCRPC一线治疗前进行。检测应优先在转移性癌组织上进行，但也可以在原发肿瘤上进行。较少见的是，基于循环肿瘤DNA（ctDNA）的基因检测也是可行的，并在一些试验中得到了应用。 FoundationOne® Liquid CDx是一种已被FDA批准的检测方法。MMR缺陷的评估可通过MMR蛋白（MSH2、MSH6、MLH1和PMS2）的免疫组化 (IHC) 或第二代测序 (NGS) 检测。对于高风险特别是转移性前列腺癌，临床上有指征时推荐进行BRCA1/2、ATM和MMR的种系基因检测。 分子诊断应由认证机构使用标准的NGS扩增程序（最小覆盖深度为200X）进行。应列出相关基因和外显子，不仅检测DNA突变，还需检测RNA融合和蛋白质表达以获得所有临床相关信息。关键的是，决策支持系统应能根据突变的临床相关性进行评分。 关于 PARP抑制剂 使用的一级证据已有报道。微卫星不稳定性高 (MSI-H) 或 MMR缺陷在前列腺癌中很少见，但对于这类患者，FDA已批准使用帕博利珠单抗 (Pembrolizumab)，这可能是一个有价值的附加治疗选择。关于胚系基因检测的讨论见第5.1.6节-遗传性前列腺癌的基因检测。胚系检测的建议见第5.1.7节。
在欧洲，mCRPC的获批治疗药物包括多西他赛、阿比特龙/泼尼松（AAP）、恩杂鲁胺、卡巴他赛、奥拉帕利、尼拉帕利/AAP、塔拉帕利/恩杂鲁胺、镭-223以及放射性同位素177 总体而言，不建议在治疗顺序中序贯使用如阿比特龙和恩杂鲁胺这样的雄激素受体抑制剂，特别是当对ADT和首次雄激素受体抑制剂的反应时间较短（≤6-12月）且存在快速进展的高风险患者（详细讨论见第6.7.7节）。 推荐在治疗过程中尽早在患者身体状况适合时使用多西他赛及其后的卡巴他赛化疗。这得到了高级别证据的支持。
在接受ADT治疗的男性中，规律的PSA检测使生化进展的早期检测成为可能。在这些患者中，约有三分之一将在两年内通过常规影像学检查发现骨转移。 对于CRPC且通过骨扫描和CT扫描未检测到临床转移的患者，基线PSA水平、PSA速率和PSA倍增时间（PSA-DT）与首次骨转移的时间、骨转移生存期（MFS）和总生存期（OS）有关。这些因素可以用来决定哪些患者应接受疾病进展评估。 前列腺癌影像学（ RADAR ）专家共识建议，当PSA达到2ng/mL时应进行骨扫描和CT扫描，如果结果为阴性，则当PSA达到5ng/mL时应再次进行扫描，并在无症状男性中每次PSA翻倍时每三个月进行一次PSA检测。对于有症状的患者，无论PSA水平如何，都应进行相关检查。使用如PSMA PET/CT或全身MRI等更敏感的成像技术，更多患者被诊断为早期mCRPC。目前尚不证据证实在这种情况下使用PSMA PET/CT是否能改善患者预后。 3个大型III期 RCT 研究（PROSPER、SPARTAN和ARAMIS）分别以无转移生存期（MFS）为主要研究终点，评估了在nmCRPC（M0 CRPC）患者中使用恩杂鲁胺（PROSPER）与安慰剂、阿帕他胺（SPARTAN）与安慰剂或达罗他胺（ ARAMIS ）与安慰剂的效果（见表6.7.1）。M0状态由CT和骨扫描确认。仅包括那些具有短PSA-DT（≤10个月）的高风险转移患者。 试验中的患者特征显示，约三分之二的参与者PSA-DT<6个月。所有试验都显示了显著的MFS获益。经过超过30个月的随访，三项试验均显示了生存获益。考虑到在无症状患者中长期使用这些雄激素受体抑制剂，潜在的不良事件（AEs）需予以重视，并应相应地告知患者。 表6.7.1：非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）Ⅲ期随机对照研究
本节其余部分将重点介绍在常规影像学检查中确诊为mCRPC患者的管理。
尽管进行了去势治疗，但前列腺癌患者最终仍会表现出疾病进展的证据。两项试验显示，在第二线和第三线治疗中继续使用LHRH类似物对患者仅有微小的生存获益。然而，在缺乏前瞻性数据的情况下，继续去势治疗的潜在益处超过了其微小风险。此外，所有后续治疗都是在持续雄激素抑制的患者中进行的，因此这些患者应继续接受去势治疗。
在COU-AA-302III期临床试验中，评估了1,088名未经化疗的、无症状或轻度症状的mCRPC患者，同时排除内脏转移患者。患者被随机分配接受醋酸阿比特龙或安慰剂，两者均联合泼尼松治疗。排除了内脏转移的患者。主要分层因素为ECOG PS评分为0或1以及无症状或轻度症状疾病。总生存期（OS）和影像学无进展生存期（rPFS）是共同主要终点。 经过中位22.2个月的随访，rPFS显著改善（中位16.5 vs. 8.2个月，HR：0.52，p<0.001）。在最终分析时，中位随访49.2个月，OS终点显著阳性（34.7 vs. 30.3个月，HR：0.81，95%CI: 0.70–0.93，p=0.0033）。与阿比特龙相关的不良事件包括盐皮质激素增多和肝功能异常更为常见，但大多为1-2级。该试验的亚组分析显示，该药物在老年群体（>75岁）中同样有效。
一项随机III期试验(PREVAIL)纳入了相似的患者群体，并比较了恩扎卢胺和安慰剂。有内脏转移的男性是符合条件的，但人数很少。皮质类固醇是允许的，但不是强制性的。在1717名未接受化疗的mCRPC男性人群中进行了PREVAIL研究，结果显示，放射学无进展生存期rPFS(HR：0.186，CI：0.15-0.23，p<0.0001)和中位总生存期OS (HR：0.706，CI:0.6-0.84，p<0.001)这两个共同主要终点均有显著改善。78%的患者PSA下降≥50%。最常见的相关临床不良事件是疲劳和高血压。恩扎卢胺在>75岁的男性中同样有效且耐受性良好，在有或没有内脏转移的患者中也同样有效。然而，对于有肝转移的男性，似乎没有明显的益处。 在一项随机双盲II期研究(TERRAIN)中，恩扎卢胺也与比卡鲁胺50mg/d进行了比较，结果显示恩扎卢胺显著改善中位无进展生存期PFS(15.7个月vs. 5.8个月，HR：0.44，p<0.0001)。通过长期随访和最终分析，证实了中位总生存期（OS）和放射学无进展生存期（rPFS）的益处。
与米托蒽醌+强的松相比，以多西他赛为基础的化疗可显著改善2.0-2.9个月的中位生存期。标准的一线化疗方案是多西他赛75mg/㎡，每3周给药，联合强的松5mg，每天2次(BID)，最多10个周期。如果有禁忌症或无主要症状，强的松可以省略。以下独立预后因素：内脏转移、疼痛、贫血(Hb<13g/dL)、骨扫描进展和既往的雌激素可能有助于对多西紫杉醇的反应进行分层。患者可分为低危(0或1个因素)、中危(2个因素)和高危(3或4个因素)3个风险组，中位总生存期OS估计分别为25.7、18.7和12.8个月，差异有统计学意义。 年龄本身不是多西他赛的禁忌症，但必须注意仔细监测和合并症，如第5.4节所述-估计预期寿命和健康状况。 对于被认为无法耐受标准剂量和方案的mCRPC患者，每两周50mg/㎡的多西他赛似乎耐受性良好，3-4级不良事件较少，治疗失败的时间延长。
2010年，Sipuleucel-T的III期试验显示512名无症状或轻度症状的mCRPC患者的生存获益。中位随访34个月后，Sipuleucel-T组的中位生存期为25.8个月，而安慰剂组为21.7个月，HR为0.78 (p=0.03)。未观察到PSA下降，两组中位无进展生存期PFS相似。总体耐受性非常好，单核-t组有更多的1-2级细胞因子相关不良事件，但两组的3-4级不良事件相同。Sipuleucel-T在欧洲不可用。 AKT抑制剂Ipatasertib联合AAP用于无症状或轻度症状的伴有或不伴有IHC的PTEN缺失且先前未治疗的mCRPC患者。随机III期试验(IPAtential)显示，PTEN损失(IHC)的第一终点rPFS显著获益18.5个月vs16.5个月；p=0.0335，HR：0.77, 95%CI：0.61-0.98)，但在意向治疗(ITT)人群中没有。操作系统的结果还在等待中。AKT抑制剂ipatasertib的副作用包括皮疹和腹泻。3级或更高级别不良事件的发生率几乎是联合用药组的两倍，因不良事件而停药的发生率是联合用药组的四倍。这种组合仍处于研究阶段。
基于ARPI与PARP抑制剂联用具有协同抗肿瘤作用的建议，在一线mCRPC患者中进行了多次此类联合试验，试验设计不同，患者选择不同，结果相互矛盾。
一项随机双盲III期试验(PROpel)对一线mCRPC患者进行了AAP联合奥拉帕尼(300mg，每日2次)或安慰剂的治疗。患者(n=796)随机按1:1分配，无论同源重组修复基因突变(HRRm)状态如何，均通过肿瘤组织和循环肿瘤DNA检测进行回顾性评估和确定。主要终点是研究者评估的基于成像的影像学无进展生存期PFS(ibPFS)。 结果显示，与ibPFS联合治疗的患者分别为24.8个月和16.6个月(HR0.66；95%CI:0.54~0.81；P=0.001)。在预先指定的最终分析中，关键次要终点中位总生存期OS的成熟度仅为47.9%，未达到预先指定的显著性双侧边界(HR 0.95%CI: 0.81，0.67-1.0，p=0.054)。HRRm阳性亚组患者的rPFS HR为0.50（CI: 0.34~ 0.73)。BRCA突变患者(占ITT人群的11%)的放射学无进展生存期rPFS获益更大(HR 0.24; 95%CI: 0.12，0.45)，这些患者的中位总生存期OS HR为0.30(95%CI:0.15，0.59)，表明意向治疗ITT人群中rPFS的改善主要是由BRCA突变患者驱动的。 在接受奥拉帕尼加AAP治疗的患者中，最常见的不良事件是贫血(48%;G3≥15%；18%的人至少输过一次血；多次输血12%。奥拉帕尼联合阿比特龙最常见的不良反应是贫血(48%)、疲劳(38%)、恶心(30%)、腹泻(19%)、食欲下降(16%)、淋巴细胞减少(14%)、头晕(14%)和腹痛(13%)；18%的患者至少需要一次输血，12%的患者需要多次输血。奥拉帕尼联合AAP已被EMA批准用于治疗临床无化疗指征的成年mCRPC患者。在美国，FDA已批准奥拉帕尼联合AAP治疗，用于通过FDA批准的伴随诊断测试确定为有害或疑似有害BRCA突变的mCRPC患者。 在一项随机、双盲、III期试验(MAGNITUDE)中，对AAP+尼拉帕尼200mg/d或安慰剂进行了评估。该研究前瞻性包括2个队列，一个HRR阴性和一个HRR阳性队列。在纳入200例患者后，HRR阴性队列因无效而提前关闭。在整个HRR阳性队列中，与AAP加安慰剂相比，在AAP中加入尼拉帕尼可显著改善第一终点放射影像学无进展生存期rPFS(HR=0.73; 95%CI0.56-0.96; p= 0.0217)，中位放射影像学无进展生存期rPFS为16.5vs.13.7个月，联合治疗组更有利。 特别是，接受AAP+尼拉帕尼治疗的113例BRCA 1/2突变患者获得了主要的放射学无进展生存期rPFS获益(19.5个月 vs 10.9个月；Hr=0.55[95%CI：0.39-0.78]；名义p=0.0007)。中位总生存期OS数据还不成熟。ITT人群中，尼拉帕尼+AAP最常见的副作用是贫血(46.2%)、疲劳(26.4%)、高血压(31.6%)和便秘(30.7%)。尼拉帕尼与AAP联合制成双作用片剂已被EMA和FDA批准用于临床不适合化疗的mCRPC和BRCA 1/2突变患者。
本节译制专家:苏州和康中医医院 刘为康
一项随机双盲、III期试验（TALAPRO-2）研究了PARP抑制剂他拉唑帕尼（每日0.5毫克）联合恩扎卢胺与恩扎卢胺/安慰剂的疗效，结果显示，无论同源重组修复途径状态如何，联合治疗组的中位无进展生存期显著优于对照组。 联合治疗组的中位无放射学进展生存期尚未达到，而对照组为21.9个月（95%CI：16.6- 25.1）。无放射学进展生存期的风险比为0.63（0.51-0.78），p<0.0001。对于同源重组修复（HRR）突变的患者亚组，联合治疗的益处更为显著。HRR基因突变人群中，他拉唑帕尼联合治疗组的中位无放射学进展生存期为27.9（16.6-未达到），安慰剂组为16.4（10.9-24.6）（0.46；95%CI：0.30-0.70；p=0.0003）；在非缺陷或未知状态的患者，HR为0.70（0.54- 0.89；p=0.0039）。 在一项探索性分析中，在BRCA突变的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中，无放射学进展生存期的风险比为0.23（0.10-0.53；p=0.0002），在非BRCA突变的HRR基因突变的mCRPC患者中，风险比为0.66（0.39-1.12；p=0.12），均支持他拉唑帕尼联合治疗。总生存期（OS）数据尚不成熟。预期的临床益处需要与潜在的副作用负担进行权衡。 添加他拉唑帕尼后最常见的治疗出现的不良事件是贫血、中性粒细胞减少和疲劳；最常见的3-4级不良事件是贫血（46%），经过剂量调整后有所改善，但39%的患者需要输血，包括22%需要多次输血的患者，8%因贫血而停止治疗，联合治疗组中有2名患者被诊断为骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病。 在TALAPRO-2中，还招募了仅HRR缺陷队列（队列2；N=230）。对于合并的HRR缺陷人群（N=399）的主要分析达到了无放射学进展生存期终点，HR为0.45（95%置信区间，0.33-0.61；P<0.0001；在分析时他拉唑帕尼组的中位数未达到，而安慰剂组为13.8个月）。该列队的OS数据不成熟，但支持他拉唑帕尼（风险比0.69；95%置信区间，0.46-1.03；P=0.07）。 美国食品药品监督管理局仅批准他拉唑帕尼与恩扎卢胺用于HRR基因突变的mCRPC。欧洲委员会批准他拉唑帕尼与恩扎卢胺用于治疗不适合临床使用化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌患者（无论是否有基因突变）。 表6.7.2：随机III期对照试验-转移性去势抵抗性前列腺癌的一线治疗
BID=每日两次；CI=置信区间；ECOG=东部合作肿瘤组； EMP =雌莫司汀；FU=随访；HR=风险比；mets.=转移；mo=月；ib（基于影像学）；（r）PFS=（放射学）无进展生存期；OS=总生存期；IHC=免疫组织化学；HRRm=同源重组修复基因突变；BRCA+=BRCA基因突变；ITT=意向治疗；BICR=盲法独立中心审查。
接受mCRPC治疗的所有患者最终都会进展。本节中所有治疗方案均见表6.7.3。对于mCRPC一线治疗后使用多西他赛或ARPI的二线治疗，存在高水平证据。对于mHSPC在使用ARPI和/或多西他赛进行预处理的情况下治疗顺序的高水平数据非常有限。 卡巴他赛是一种紫杉烷，在多西他赛耐药癌症中具有活性。在一项大型前瞻性，随机，III期试验 (TROPIC) 中进行了研究，比较了卡巴他赛加泼尼松与米托蒽醌加泼尼松在755例mCRPC患者中的疗效，这些患者在基于多西他赛的化疗后或期间进展 。患者接受最多10个周期的卡巴他赛 (25 mg/m²) 或米托蒽醌 (12 mg/m²) 加泼尼松 (10 mg/天)。总生存期是主要终点，卡巴他赛显著更长 (中位数: 15.1个月vs. 12.7个月，p< 0.0001)。PFS (中位数: 2.8 vs. 1.4个月，p< 0.0001)，客观RECIST反应 (14.4% vs. 4.4%，p< 0.005) 和PSA反应率 (39.2% vs. 17.8%，p< 0.0002) 也有显着改善。 治疗相关的WHO 3-4级不良事件在卡巴他赛中明显更频繁地发展，特别是血液学 (68.2% vs. 47.3%，p< 0.0002) 和非血液学 (57.4 vs. 39.8%，p< 0.0002) 毒性。在两项上市后随机III期试验中，卡巴他赛在一线治疗中并不优于多西他赛; 在二线治疗中，就OS而言，20 mg/m²卡巴他赛不逊于25 mg/m²，但毒性较小。因此，应首选较低的剂量。卡巴他赛应优选与预防性粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 一起使用，并应由具有处理中性粒细胞减少症和败血症专业知识的医师使用。
大型III期试验（COU-AA-301）的中期结果在经过平均12.8个月的随访后被报道，结果最终得到确认。总共1195名mCRPC（转移性去势抵抗性前列腺癌）患者被按2:1的比例随机分配到AAP（阿比特龙+泼尼松）组或安慰剂+泼尼松组。所有患者均基于PCWG2（前列腺癌临床试验工作组2）标准在多西他赛治疗后出现疾病进展（最多接受两种前期化疗方案）。主要终点是OS（总生存期），预期AAP组的HR（风险比）为0.8。 在经过平均20.2个月的随访后，AAP组的中位生存期是15.8个月，而安慰剂组是11.2个月（HR: 0.74, p<0.0001）。 所有亚组和所有次要终点均有利于AAP（PSA，放射学组织反应，PSA或客观进展的时间）。最常见的3-4级AEs（不良事件）在两组间的发生率没有显著差异，但AAP组中盐皮质激素相关的副作用更为常见，主要是1-2级（液体潴留、水肿和低钾血症）。 AFFIRM研究的计划中期分析于2012年发表。该试验将1199名mCRPC患者按2:1的比例随机分配到恩扎卢胺组或安慰剂组。患者均根据PCWG2标准在多西他赛治疗后出现疾病进展。皮质激素不被强制使用，但可以开具，约30%的患者接受了激素治疗。主要终点是OS，预期恩扎卢胺组的HR益处为0.76。 在经过平均14.4个月的随访后，恩扎卢胺组的中位生存期是18.4个月，而安慰剂组是13.6个月（HR: 0.63，p<0.001）。这导致建议中止并揭盲研究。获益不受年龄、基线疼痛强度、和进展类型的影响。在随访时间更长的最终分析中，OS结果得到确认，尽管有交叉和广泛的进展后治疗。恩扎卢胺对伴有内脏转移的患者仍是获益的。 所有次要终点均有利于恩扎卢胺（PSA，软组织反应，QoL，PSA进展时间或客观进展的时间）。两组在副作用方面没有差异，恩扎卢胺组的3-4级AEs发生率较低。恩扎卢胺组的癫痫发作发生率为0.6%，而安慰剂组没有。
唯一与生存期获益相关的骨特异性药物是α发射体镭-223。在大型III期试验（ALSYMPCA）中，921名对多西他赛治疗失败或不适合多西他赛的有症状的mCRPC患者被随机分配到接受六次50 kBq/kg镭-223注射或安慰剂加SOC（标准治疗）。主要终点是OS。镭-223显著改善了中位OS 3.6个月（HR: 0.70，p<0.001），并延长了首次骨骼事件发生的时间，改善了疼痛评分和生活质量。 镭-223的相关毒性是温和的，除了镭-223组的血液毒性和腹泻略有增加外，但与安慰剂组没有显著差异。无论患者是否接受过多西他赛预处理，镭-223都是有效且安全的。出于安全性考虑，镭-223的使用被限制在多西他赛和至少一种AR靶向药物之后。特别是，镭-223与AAP联合使用显示出与骨折和更多死亡相关的显著安全风险，这在未同时使用骨保护剂的患者中最为明显，因此镭-223应始终与骨保护剂联合使用（见第6.7.11.2章）。
在TRITON-3这项2:1随机对照III期试验中，纳入了405名mCRPC（转移性去势抵抗性前列腺癌）患者。mCRPC患者在接受ARPI（雄激素受体途径抑制剂）治疗后发生BRCA1、BRCA2或ATM变异和疾病进展而被选中。治疗方案如下：每日两次口服600毫克卢卡帕利或医生选择的对照治疗，即二线多西他赛或先前未使用过的ARPI。在意向治疗人群中，主要终点rPFS（影像学无进展生存期）在卢卡帕利组显著更优（中位分别为10.2个月和6.4个月；HR 0.61；95%CI，0.47至0.80；p<0.001）。ATM小亚组，未获得益处。中期分析显示OS（总生存期）数据尚不成熟。 研究设计允许在疾病进展时进行交叉，60%的患者在进展时接受了PARP抑制剂（其中47%为卢卡帕利）。在对照组中，卢卡帕利组的中位rPFS长于多西他赛组（11.2个月 vs. 8.3个月；风险比，0.53；95%CI，0.37至0.77），与雄激素受体抑制剂（ARPI）相比也更长（11.2个月 vs. 4.5个月；风险比，0.38；95%CI，0.25至0.58）。卢卡帕利最常见的不良事件包括疲劳、恶心和贫血，其中≥3级贫血发生率为24%，29%的卢卡帕利组患者需要至少一次输血。卢卡帕利已获得FDA批准。
（见第6.7.8.3章mCRPC的PARP抑制剂）
声明： 本内容仅供医学药学专业人士阅读，不构成实际治疗建议。转载请后台联系授权，侵权必究！
声明：本内容仅代表嘉宾观点，不代表学习联盟平台立场。本内容仅供医学药学专业人士阅读，不构成实际治疗建议。转载请后台联系授权，侵权必究！
