【EAU2020】非肌层浸润性膀胱癌指南（三）

7. 膀胱肿瘤的治疗

7.1 戒烟咨询

吸烟会增加膀胱肿瘤复发与进展的风险（LE: 3）。

尽管对于戒烟是否会改善膀胱肿瘤患者的预后尚存争议，但出于烟草类对人体具有普遍危害性的事实，有必要对患者提出戒烟的建议（LE: 3）。

7.2 辅助治疗

7.2.1 膀胱腔内灌注化疗

尽管TURB能够彻底切除TaT1膀胱肿瘤，但肿瘤一般都会复发并进展为肌层浸润性膀胱癌。术后3个月内膀胱肿瘤的多种复发形式表明，在很多患者中TURB实际上是不能彻底切除膀胱肿瘤的，或者对肿瘤的复发还有刺激作用。因此，有必要考虑对所有膀胱肿瘤患者进行辅助治疗。

7.2.1.1 术后即刻单剂量膀胱腔内灌注化疗

TURB术后即刻单剂量膀胱腔内灌注化疗（Sigle instillation, SI）能够破坏循环肿瘤细胞，同时能够通过消融效应（化学切除）对切除部位残余肿瘤细胞和小的遗漏的肿瘤（LE: 3）。

对1476-3103例膀胱肿瘤病例的4个大样本Meta分析结果显示，较之单纯TURB，术后即刻单剂量膀胱腔内灌注化疗能显著降低肿瘤的复发率（LE: 1a）。最近的系统性回顾分析和对2278例适宜病例的个案分析结果显示，术后即刻单剂量膀胱腔内灌注化疗能够使术后5年膀胱肿瘤复发率降低14%，即从59%下降至45%。5年内预防1次膀胱肿瘤复发的必要接受治疗的患者数量为7人。只有既往肿瘤复发次数不超过每年1次及EORTC复发风险评分< 5的患者能够从术后即刻单剂量膀胱腔内灌注化疗中受益，否则不会受益于单剂量灌注疗法。

单剂量的丝裂霉素（MMC）、表柔比星或吡柔比星均显示有益疗效。最近的一项针对每单臂近200例患者的随机对照试验结果显示，单剂量吉西他滨灌注效果优于安慰剂（生理盐水）组，并且其毒性反应率显著降低。上述结果与以往的结论很不相同，而以往的研究所用的灌注时间较短。

在Bohle等的研究中，两组均采用了术后24小时生理盐水连续灌注的方式。如此，虽然可以解释对照组较低的肿瘤复发率，但也引出了一个问题，即连续生理盐水灌注是否可以预防膀胱肿瘤早期复发的问题。

目前，尚无有关单一药物的随机对照研究结果（LE: 1a）。

TURB术后的前几个小时内，必须预防肿瘤细胞的种植，错过这一时机则肿瘤细胞会牢固地种植下来并被细胞外基质所覆盖（LE: 3）。在全部有关单剂量灌注的研究中，灌注时间均限于术后24小时内。为获得最大疗效，需要采取多种灵活的措施，以保证术后2小时内能够在复苏室、甚至是手术室中即开始灌注治疗。鉴于已经有关于药物外渗导致严重并发症的报告，必须采取一定的安全措施加以预防（见7.5节）。

7.2.1.2 附加的辅助性膀胱腔内灌注化疗

The need for further adjuvant intravesical therapy depends on prognosis. In low-risk patients (Tables 6.1, 6.2and 6.3), a SI reduces the risk of recurrence and is considered to be the standard and complete treatment [187,188]是否有必要进行附加的辅助性膀胱腔内灌注治疗，需要依肿瘤的预后而定。单剂量灌注治疗能够降低低危膀胱肿瘤（见6.1、6.2及6.3节）的复发风险，被认为是标准和完整的治疗（LE: 1a）。然而，对于其他风险级别的膀胱肿瘤患者，单剂量灌注治疗显然是不彻底的，因为这些患者仍有复发和进展的可能性（见6.1、6.2及6.3节）。

在中等风险膀胱肿瘤患者，单剂量灌注治疗后再次灌注化疗能够提高患者的无复发生存率（RFS）（LE: 2a）。

11个随机对照试验对3703例患者的大样本Meta分析结果显示，较之单纯TURB，辅助性膀胱灌注化疗能够使术后1年肿瘤复发率降低44%。这一结果，也使13%-14%肿瘤复发患者的结局发生改变。不同的是，有2项Meta分析结果显示，BCG灌注治疗能够降低肿瘤进展的风险（LE: 1a）（见7.2.2.1），并且，BCG维持性治疗比化疗药物能够更有效地预防肿瘤复发（见7.2.2.1节）（LE: 1a）。然而，BCG治疗副作用要显著高于化疗药物（LE: 1a）。

几项对中危膀胱肿瘤患者的研究显示，单剂量灌注治疗，即使有追加灌注，也可能对肿瘤的复发产生影响。最近进行的一项对2243例非肌层浸润性膀胱癌病例的随机对照研究，比较了术后即刻与延迟至术后2周（随后两组均行重复灌注治疗）进行的单剂量丝裂霉素灌注治疗效果，单剂量灌注组术后3年的肿瘤复发率降低了9%（36%至27%），观察结果证实了单剂量灌注治疗的有效性。对于中、高危膀胱肿瘤病例，追加的辅助性丝裂霉素灌注治疗也是有显著疗效的（LE: 2a）。

关于重复灌注化疗的周期与频率，目前仍有争议。现有的证据并不支持超过为其1年治疗方案（LE: 3）。

一项应用丝裂霉素的随机对照研究结果显示，调整尿液pH，减少尿液产生和缓冲膀胱内溶液酸碱度能够降低膀胱肿瘤的复发率（LE: 1b）。试验研究显示，膀胱内保留灌注丝裂霉素1小时的效果要好于30分钟的灌注，但尚未见有关1小时与2小时灌注效果的对照研究结果（LE: 3）。另一项对表柔比星的随机对照研究结果显示，灌注药物浓度较保留灌注的时间更为重要（LE: 1b）。有关上述数据，可参见7.5节。

7.2.1.3.2 设备辅助的膀胱腔内灌注化疗

根据现有资料，微波诱导的丝裂霉素膀胱腔内灌注热疗对高危膀胱肿瘤的治疗已经显示出良好的前景。一项随机对照研究比较了同样为期1年的BCG灌注治疗和丝裂霉素加微波诱导的加热灌注治疗中、低危膀胱癌的疗效，结果显示能够降低丝裂霉素组患者的2年无复发生存率（LE: 1b）。

现已有多种提高膀胱内灌注的丝裂霉素温度的技术，但有关其疗效尚未见报道。

采用离子导入的方法序贯应用丝裂霉素和BCG膀胱腔内灌注疗法，已经在高危膀胱肿瘤患者开展小规模随机对照研究，但是否有明确的疗效仍有待于进一步明确。

7.2.1.4 膀胱腔内灌注化疗证据总结

7.2.2 膀胱腔内BCG灌注免疫治疗

7.2.2.1 BCG疗效

· 肿瘤复发率 

对于非肌层浸润性膀胱癌的治疗，有5项Meta分析结果证实，TURB术后BCG灌注治疗效果要优于单纯TURB或TURB加膀胱腔内灌注化疗（LE: 1a）。有关中、高危膀胱肿瘤的3项随机对照研究结果显示，与表柔比星加干扰素、丝裂霉素或单独表柔比星灌注治疗相比较，BCG灌注有更好的预防肿瘤复发的效果（LE: 1a）。BCG治疗的持久疗效在中危膀胱癌患者中已经得到验证。一项有2820例膀胱肿瘤患者的随机对照研究的Meta分析结果显示，较之丝裂霉素治疗组，BCG维持治疗组可降低32%的复发率，而未接受BCG维持治疗组的复发率则增加了28%。

有研究认为，通过调整尿液pH及优化维持灌注治疗方案等方法，丝裂霉素的疗效能够得到一定程度的提高。但是，由于绝大多数已发表的研究结果并不支持上述方法，因而在以上引述文献中并未见相关结果。

· 肿瘤进展率

有两项Meta分析结果显示，BCG治疗能够延缓并有可能降低膀胱肿瘤的进展风险（LE: 1a）。EORTC泌尿生殖肿瘤研究组（GUCG）对曾有4863例膀胱肿瘤患者的24个随机对照研究结果进行了Meta分析。研究中使用了5个BCG菌株，在20个研究使用其中的某些菌株进行了维持性灌注治疗。在中位数为2.5年的随访中，BCG治疗的2658例患者有260例（9.8%）出现了肿瘤进展，而对照组（单纯TURB，TURB加膀胱灌注化疗，或TURB加其它免疫治疗）的2205例患者中则有304例（13.8%）出现肿瘤进展。接受BCG维持灌注治疗的患者，膀胱肿瘤进展率降低了27%。

在TaT1乳头状肿瘤和原位癌患者中，BCG治疗显示出相似缩小肿瘤体积的效果。一项对于远期疗效的随机对照研究结果显示，与表柔比星相比，BCG治疗组有更少的远处转移和更高的总生存率与无肿瘤特异性生存率（LE: 1b）。与此相反，也有Meta分析结果显示，在肿瘤进展、总体和肿瘤特异性生存率以及死亡率方面，BCG与丝裂霉素的疗效间没有明显差异。

之所以有上述相互矛盾的研究结果，可能与不同的患者病情特点、随访时间、灌注治疗方法，以及统计学处理方法的不同有关。然而，绝大多数研究均显示，维持性BCG膀胱灌注治疗对于中、高危膀胱肿瘤具有降低肿瘤进展风险的作用。

其它影响因素

两项Meta分析结果显示，由于在研究中纳入了曾经接受过膀胱灌注化疗的患者，因此才产生了对BCG治疗效果有利的统计学偏倚（LE: 1a）。但是，针对个体患者（Individual Participant Data，IPD）的Meta分析资料也显示，较之丝裂霉素，无论是否曾经接受过丝裂霉素膀胱灌注化疗， BCG的维持性灌注治疗能使膀胱癌患者有更低的肿瘤复发率。对于年龄 >70岁的患者，BCG治疗有效率较低，但在治疗老年膀胱肿瘤患者方面仍然较表柔比星更有效（LE: 1a）。

根据一项队列分析结果，对于曾经有上尿路上皮癌病史的患者，BCG灌注治疗后患者的膀胱癌复发率仍较高。

尽管曾有小规模的针对非维持性BCG膀胱灌注治疗方案的研究显示，不同菌株BCG的疗效间存在一定的差别，但是，根据最近有研究者进行了基于已经发表网络文献资料的Meta分析，对10个用于膀胱灌注治疗的BCG菌株进行了直接对照和间接对照研究，但未发现任何一种BCG菌株有突出的优势。

同样，有研究者进行了前瞻性随机对照研究及析因分析研究，其结果显示，无论是在BCG初治患者还是在BCG无效患者中，均未发现不同BCG菌株间存在疗效上的差异（LE: 2a）。当然，由于资料质量所限，上述研究尚不能得出明确的结论。未来需要对接受BCG维持性膀胱灌注治疗患者进行观察，通过设有良好对照的前瞻性研究来进一步探讨这个问题。

与灌注化疗相比较，BCG膀胱腔内灌注治疗有一定的副作用（LE: 1a），但严重副作用的发生率< 5% ，并且几乎均能够得到有效治疗（LE: 1b）。与诱导性治疗方案相比，维持性灌注治疗方案并未有增加副作用发生的风险。因副作用而导致停止治疗的情况更常见于BCG治疗的第一年。高龄患者并未因有更多的副作用发生而停止接受BCG治疗（LE: 2a）。不同的BCG菌株间未见有毒性方面的差异。

严重并发症主要发生于BCG被系统性吸收入体内以后 （见7.5节）。尿液白细胞增多、镜下血尿或无症状性菌尿并不是应用BCG的禁忌证，并且针对此类患者预防性应用抗生素也不是必要的（LE: 3）。

尽管有小规模研究结果显示，免疫力低下与免疫力正常患者接受BCG治疗后在疗效和并发症的发生率方面并未见有显著不同，但免疫力低下，如免疫抑制、HIV病毒感染者，仍应慎用BCG。针对免疫力低下患者，预防性应用抗结核药物的效果尚不明确（LE: 3）。国际膀胱癌研究组和西班牙研究小组根据膀胱肿瘤的类型和分级制订一项有关处理BCG副作用的指导原则，见表7.1。

表 7.1: BCG膀胱腔内灌注治疗并发症处理原则

根据Morales et al等的经验，诱导性BCG膀胱灌注方案一般为期6周（LE: 1a），但考虑到疗效问题，应该有后续的维持性治疗方案。

已经有多种不同的维持性治疗方案，从18周10次到为期超过3年的27次等。EORTC Meta分析并未给出最优方案，但Bohle et al 等认为，为预防肿瘤复发和进展，至少1年的维持性BCG灌注治疗是获得优于丝裂霉素灌注治疗效果所必须的（LE: 1a）。

有关最佳的诱导性BCG灌注治疗次数、频率，以及维持时间等，目前仍无答案，并且具体方案也因患者情况的不同而不同。根据EORTC的一项随机对照研究， 全量BCG、为期3年的维持性治疗方案（第3、6、12、18、24、30、36个月，3周1个疗程，每周1次）(three-weekly instillations 3, 6, 12, 18, 24, 30 and 36 months)，能够降低高危（非中危）膀胱肿瘤患者第1年的肿瘤复发率，但在肿瘤进展和患者总生存率方面未见有显著性差异。然而，观察至第3年，36.1%的患者未能完成原定的3年灌注治疗计划（LE: 1b）。CUETO进行的一项对397例患者的随机对照研究结果

显示，每3个月1次并维持3年的BCG灌注治疗方案所获疗效并不是最理想的（LE: 1b）。

7.2.2.5 BCG治疗剂量

为减轻BCG毒性，有必要减少灌注剂量。但是，有研究显示，全量BCG灌注对于多发膀胱肿瘤更为有效（LE: 1b）。CUETO研究结果表明，全剂量的BCG与1/3剂量BCG灌注治疗方案的总体疗效间并没有显著的不同。1/3标准剂量可能是治疗中危膀胱肿瘤所需最低有效剂量。进一步减少至1/6标准剂量时，确实会降低疗效，而BCG毒性则没有减低（LE: 1b)。

EORTC研究没有发现1/3剂量BCG与全量BCG在毒性方面的差异，但1/3剂量则与增高的肿瘤复发率相关，尤其是当仅维持灌注1年时（LE: 1b）。作为干粉状制剂，将全量BCG准备成1/3剂量时也存在技术上的困难，难以准确按细菌克隆形成单位准备一定剂量的BCG。

7.2.2.6 BCG应用指征

针对不同风险程度的推荐方案，见7.5节。

BCG专门小组有关BCG的缺陷方面的声明请参考网址：https://uroweb.org/guideline/non-muscleinvasive-bladder-cancer/?type=appendices-publications

7.2.2.7 BCG治疗证据汇总

7.2.3 联合治疗

关于丝裂霉素联合BCG随机对照研究结果显示，该方案对降低肿瘤复发率更为有效，但其毒性较单独使用BCG更大（LE: 1b）。

7.2.4 膀胱原位癌治疗的特殊问题

7.2.4.1 治疗策略

伴发于TaT1肿瘤的膀胱原位癌会增加肿瘤的复发和进展风险，需要进一步采取其它治疗措施，本指南7.2.1、7.2.2、7.3及7.4节所总结的内容是必要的。膀胱原位癌不能采用单独的腔内手术治疗方案。膀胱原位癌的组织学诊断明确后，必须有后续治疗方案，包括BCG膀胱腔内灌注治疗或根治性膀胱切除术（LE: 4）。若能及时接受根治性膀胱切除术，膀胱原位癌的术后肿瘤特异性生存率非常高，但大部分患者有被过度治疗的可能（LE: 3）。

7.2.4.2 膀胱腔内灌注BCG或化疗药物的队列研究

一项对膀胱原位癌患者的回顾性评价结果显示，膀胱腔内灌注化疗药物和BCG完全反应率分别可达48%和72%-93%（LE: 2a）。高达50%的完全反应者最终将发展为浸润癌和/或出现膀胱外复发（LE: 3）。

7.2.4.3 膀胱腔内灌注BCG或化疗药物的前瞻性随机对照试验

遗憾的是，很少有专门针对膀胱原位癌的随机对照研究结果。一项Meta分析结果显示，BCG膀胱腔内灌注治疗能够显著提高治疗反应率并降低59%的治疗失败率（LE: 1a）。

一项EORTC-GUCG的Meta分析结果显示，在403例膀胱原位癌患者中，较之膀胱腔内化疗药物灌注或其它免疫治疗，BCG治疗能使肿瘤进展率降低35% （LE: 1b）。BCG联合丝裂霉素治疗并未显示出较单独使用BCG的优势。

总体上，较之化疗，BCG治疗膀胱原位癌能够提高完全反应率、总的无瘤生存率，并降低肿瘤的进展风险（LE: 1b）。

7.2.4.4 前列腺部尿道及上尿路原位癌的治疗

膀胱原位癌有累及膀胱外器官，如上尿路及前列腺部尿道的风险。Solsona等经过对138例膀胱原位癌患者的观察发现，其中63%的患者在初诊或随访中发现有膀胱外器官受累。较之单纯膀胱原位癌，膀胱外器官受累者的预后更差（LE: 3）。

在前列腺部位，原位癌可能仅存在于前列腺部尿道上皮或前列腺腺管。此类情况需要与侵入前列腺实质（T4a期膀胱肿瘤）的膀胱癌相鉴别，后者需要进行根治性膀胱前列腺切除。位于尿路上皮层的前列腺部尿道的原位癌，可以采用膀胱腔内灌注BCG的方式治疗。经尿道前列腺切除能够增加前列腺部尿道与BCG的接触（LE: 3），但需要注意由此可能导致原位癌扩散的风险，术中不能进行耻骨上膀胱穿刺置管。关于前列腺导管原位癌的治疗，BCG治疗显示出一定希望，但病例数量较少，不足以形成明确的指导意见，而此类情况一般需都要根治性切除手术（LE: 3）。有关上尿路上皮原位癌的治疗，可参看本指南上尿路尿路上皮诊疗相关章节。

7.2.4.5 膀胱原位癌治疗证据汇总

流程图 7.1: 无BCG治疗史的原发或复发膀胱肿瘤的治疗*

*细节与解释见指南正文。

BCG = bacillus Calmette-Guérin; CIS = carcinoma in situ; MIBC = muscle-invasive bladder cancer;

PDD = photodynamic diagnosis; TURB = transurethral resection of the bladder.

原文链接：https://uroweb.org/guideline/non-muscle-invasive-bladder-cancer/

（未完待续……）