病例分享: PFS 10个月，替雷利珠单抗治疗晚期转移性膀胱癌一线化疗后疾病进展患者

作者：学习联盟 浏览 31
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目前基于铂类的化疗依旧为晚期膀胱癌的一线标准治疗，但即使结合化疗之后，晚期膀胱癌的5年生存率仍然较低。而一线化疗失败后，二线治疗尚无标准方案，可选择药物有限，疗效和安全性均差强人意。本期将分享一例晚期转移性膀胱癌一线化疗出现疾病进展后接受PD-1抑制剂治疗的病例。

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姜帅
复旦大学附属中山医院泌尿外科，医学博士，副主任医师，膀胱癌亚专科主任。

2013-2014 美国加州大学戴维斯分校肿瘤中心Assistant Professor。上海市医学会泌尿外科专科分会青年委员会委员，中国医师协会器官移植医师分会青年委员，中华医学会泌尿外科分会青年委员会传播学组委员，海医会泌尿外科专委会青委会委员，中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会青年委员会委员。

擅长泌尿系统肿瘤的微创诊治，特别是膀胱癌、前列腺癌和肾癌的机器人微创手术治疗。曾获全国青年泌尿外科医师腹腔镜操作技能大赛冠军（CUA与EAU联合举办）及全国优秀手术视频比赛一等奖。专注于膀胱癌的基础研究，主持多项自然科学基金，以第一作者或通讯作者发表论文十余篇，参编专著5本，申请国家发明专利2项，国家实用新型专利1项。


基本情况



一般资料：患者女性，68岁


主诉：膀胱浸润性尿路上皮癌，伴全身多处淋巴结转移


简要病程：

✓ 2015年7月因“肉眼血尿伴尿痛1周余”于当地医院就诊，初步诊断考虑膀胱肿瘤，左肾小结石，左肾积水，左肾输尿管全程扩张，左侧重复肾畸形

✓ 诊断性电切的病史加进去，包括病理结果

✓ 2015年8月21于外院行腹腔镜下全膀胱切除+盆腔淋巴结清扫+双侧输尿管造口术，术程顺利。术后病理：膀胱未见残留病灶，切缘阴性，左闭孔（1/1）及左髂外（5/5）淋巴结可见癌转移

✓ 2017年12月因“膀胱癌术后2年余发现左颈部肿块1月余”入当地医院就诊，颈部包块穿刺病理检查示：转移性低分化癌，考虑转移性高级别尿路上皮癌

✓ 2018年1月-4月于外院行吉西他滨+顺铂联合化疗4周期

✓ 2018年5月复查发现颈部肿瘤变大，考虑PD，暂停化疗，上级医院就诊


既往史：高血压、II型糖尿病、高血脂、下肢深静脉血栓史；无吸烟史


影像学检查：

✓ 外院检查示：

  • 泌尿系CT示：膀胱占位

  • MRI检查示：膀胱占位

  • 24小时动态心电监测示：房性早搏，偶发室性早搏，轻度T波改变

  • CTA示：冠状动脉硬化，左前降支近段轻度狭窄

  • 2017年12月彩超检查示：左侧颈部不均质低同声包块，考虑转移性癌；颅内MRI增强检查示右顶部占位，考虑脑膜瘤；CT平扫示两侧支气管病变，心影稍增大；心电图示窦性心律，下壁异常Q波

✓ 本院检查示：

  • 2018年5月CT检查示：

    ◇ 左颈部MT伴周围多发淋巴结肿大；左侧腮腺稍增大，右侧甲状腺肿大，双侧甲状腺小结节及钙化灶

    ◇ 肝右静脉旁及左外叶包膜下结节，左肾萎缩

    ◇ 两肺少许慢性炎症，双侧腋窝淋巴结肿大

    ◇ 右顶部脑膜瘤机会大，并侵犯上矢状窦


实验室检查：2018年6月组织和外周血基因检测

✓FFPE样本（转移灶）：

  • 可作用基因突变检测结果：PIK3CA激活突变E542K蛋白，变异丰度40.67%；CDKN2A基因无义突变W110X，变异丰度65.93%；TP53基因错义突变R282W，变异丰度43.82%

  • TMB/MSI检测结果：TMB 38.41Muts/MB，MSI结果MSS（微卫星稳定型）

✓ 外周血：

  • 可作用基因突变检测结果：PIK3CA激活突变E542K蛋白，变异丰度2.82%；CDKN2A基因无义突变W110X，变异丰度2.36%；TP53基因错义突变R282W，变异丰度1.37%

  • TMB 13.29 Muts/MB


临床诊断：转移性膀胱浸润性尿路上皮癌TxN2M1期；一线化疗后疾病进展

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图一：替雷利珠单抗治疗前，患者相关检查图


治疗经过



患者肿瘤组织PD-L1表达阳性，经评估审核，符合BGB-A317-204研究入组标准。患者充分知情同意并签署知情同意书后，于2018年6月起予以替雷利珠单抗200mg IV Q3W治疗，每9周行影像学检查用以评估疗效。


治疗9周（C3D1）：
✓ 颈部转移灶影像学变化：见图二
✓ 第一次疗效评估：RECIST1.1-PR / irRECIST-PR

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图二：替雷利珠单抗治疗9周后患者影像学检查图片

治疗27周（C9D3）：

✓ 颈部转移灶影像学变化：见图三

✓ 第三次疗效评估：RECIST1.1-PR / irRECIST-PR


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图三：替雷利珠单抗治疗27周后患者影像学检查图片

病例总结


本例为晚期转移性膀胱癌一线化疗后疾病进展患者。患者一线化疗接受吉西他滨联合顺铂治疗4周期，后复查发现颈部肿瘤变大，疾病出现进展。目前，基于铂类的化疗依旧为膀胱癌的一线标准治疗，但长期应答有限，5年生存率<15%1。而基于铂类的化疗失败后，二线治疗尚无标准方案。近年来免疫治疗的应用，成功填补了这一空白。多项临床试验已证实免疫检查点抑制剂用于晚期膀胱癌二线治疗的疗效确切，耐受性良好2.3。

替雷利珠单抗为我国百济神州自主研发的PD-1抑制剂，I期II期临床试验显示ORR分别为29.4%和23.1%4.5。本例患者使用替雷利珠单抗治疗期间，肿瘤总缩减接近60%（图四），最佳疗效为PR，PFS和OS达10个月，且治疗期间患者耐受性良好，仅出现1-2级贫血，经对症治疗后缓解。

与大部分肿瘤不同，膀胱癌体细胞突变率高1.6，这一特征是膀胱癌适于免疫治疗的关键特征。本例患者在接受替雷利珠单抗治疗前实验室指标显示患者伴多种基因蛋白突变，TMB较高，均提示患者适宜免疫治疗。因此，在该膀胱癌患者出现多处转移，且伴多种基础疾病情况下，免疫治疗期间患者PFS和OS仍长达10个月，充分显示了免疫检查点抑制剂在晚期转移性膀胱癌治疗中的优势。

免疫检查点抑制剂是晚期膀胱癌治疗药物中最具前景的代表药物，FDA已批准五种PD-1/PD-L1抑制剂用于晚期尿路上皮癌的一线/二线治疗。我国自主研发的替雷利珠单抗也已经获批，成为国内首个用于尿路上皮癌相关适应症治疗的PD-1抑制剂，相信未来膀胱癌患者的预后将迎来新的里程碑！


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专家点评

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郭剑明
医学博士，主任医师，教授，博士生导师。复旦大学附属中山医院泌尿外科主任。
长期致力于泌尿系统疑难危重疾病的临床与研究工作。擅长泌尿系肿瘤、结石、前列腺疾病的诊治。开展机器人辅助腹腔镜前列腺癌根治术、肾癌保肾手术、全膀胱切除术等；微创经皮肾镜取石术等复杂手术。
作为负责人承担国家自然科学基金课题3项。获得上海市科技进步二等奖，华夏医学科技三等奖，上海市医学科技二等奖、上海抗癌科技二等奖，上海市优秀发明选拔赛奖。以第一或通讯作者发表SCI 论文77篇（IF:250分）。专利4项。培养研究生31名。
中国医师协会泌尿外科分会委员，CSCO前列腺癌、尿路上皮癌专委会委员，中华医学会泌尿外科分会肿瘤学组委员、机器人学组委员，中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会常务委员， 上海市中西医结合学会泌尿男科分会副主任委员，上海市激光学会激光医学泌尿外科分会副主任委员，亚洲男科学协会常委，国际尿石症联盟委员，《中华泌尿外科杂志》等十余本期刊的编委。2019“敬佑生命•荣耀医者”第四届公益活动荣获“专科精英奖”。

一般来说，晚期膀胱尿路上皮癌生存期比较短，尤其是化疗失败的患者。近几年，免疫治疗的发展为肿瘤患者带来了福音，尤其是随着我国百济神州自主研发的替雷利珠单抗于今年4月9日的获批，作为国内首个获批尿路上皮癌相关适应症的PD-1单抗，替雷利珠单抗的临床使用将为泌尿肿瘤患者带来更好的生存预后。

替雷利珠单抗与其他免疫检查点抑制剂不同，其对Fc段进行了改造去除了ADCP效应，避免了T细胞的消耗，保留其抗肿瘤活性。相关临床试验也显示了替雷利珠单抗明确的抗肿瘤疗效，特别有一部分病人，肿瘤甚至完全消失。本例患者中，我们看到肿瘤也是明显的缩小，患者生存预后明显优于化疗。同时，跟化疗不同，本例患者在替雷利珠单抗治疗期间，不良反应较少，患者的耐受性比较好。相信之后随着替雷利珠单抗在临床的逐步使用，将会有更多晚期尿路上皮癌患者获益！

*本项目由百济神州(上海)生物医药技术有限公司支持


参考文献：

1. BJU Int. 2016 Oct;118(4):506-14.  

2. Sharma P, Retz M et al. Lancet Oncol. 2017 Mar;18(3):312-322

3. Bellmunt J, de Wit R et al. N Engl J Med. 2017 Mar 16;376(11):1015-1026.

4. 2018 ESMO BGB-A317-001 poster 76P

5. 2019 ESMO BGB-A317-204 poster 920P

6. Nature. 2013 August 22;500(7463):415–421.

责任编辑：榭小仙

审核校对：郭涛

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