病例分享|探界·膀礴聚“例” 泌尿外科中青年医生免疫治疗病例挑战赛第五场（参赛病例03）

作者：陈烨 浏览 9

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编者按

由百济神州和学习联盟共同举办的探界·膀礴聚“例”泌尿外科中青年医生免疫治疗病例挑战赛已正式启动。赛事一触即发！2020年6月28日至7月3日，为您带来西区1组的精彩对决。
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病 例 分 享


病史简述：

  • 患者，男，51岁


  • 2016-10-20因无痛性肉眼血尿，院外行CT检查示：右侧输尿管下段管壁增厚，见小结节样软组织密度影。右肾及输尿管积水。


  • 尿脱落细胞：查见异型尿路上皮细胞，倾向癌细胞。


  • 2016-11-1行腹腔镜下右肾输尿管上段切除+经尿道右侧输尿管膀胱开口电切+经右侧下腹部输尿管切除。


  • 术后病理示：“右肾及右输尿管”输尿管高级别乳头状尿路上皮癌，浸及并未超过肌层，肿瘤大小2.6cm×1.2cm×1cm，输尿管手术切缘及肾脏未见癌累及。“右输尿管膀胱开口”未见癌累及。


  • 术后TNM分期：pT2N0M0  II期。


  • 术后未行辅助治疗，定期随访，未见明显复发转移。


  • 2017-9（术后10月）患者出现后腰和下肢肌肉疼痛，逐渐加重。


  • 2017-11-26行腹部CT示：1.腹主动脉分叉下方见软组织密度肿块及结节，较大者大小约3.4cm×2.3cm,增强扫描环状强化，转移？其它？


  • 一线治疗：

2017-12-15至2018-1-31行2周期GC方案化疗（吉西他滨+顺铂），疗效评价：PD。



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下一步治疗的选择：

  • 二线化疗？

  • 免疫治疗？

  • 免疫治疗联合化疗？

  • 局部放疗介入时机？



晚期尿路上皮癌治疗的历史


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  • 一线治疗：

（顺铂耐受） ORR: 49% ; OS: 14-15m
（顺铂不耐受）ORR: 30-40% ; OS: ＜10m


  • 二线治疗：ORR：10-12% ; OS：7-9m


  • 既往指南推荐的晚期尿路上皮癌的治疗策略与疗效


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*GC(吉西他滨、顺铂)   MVAC (甲氨蝶呤、长春碱、阿霉素与顺铂)
ORR(客观缓解率）TTPD(至进展时间）OS（总生存期）PFS(无进展生存期)


晚期尿路上皮癌治疗的变革


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诊治经过-二线：

  • 2018年3月入组“一项评价BGB-A317用于治疗PD-L1阳性的局部晚期或转移性膀胱尿路上皮癌的经治患者的单臂、多中心、Ⅱ期研究”


  • 2018.3.23开始输注BGB-A317-204  200mg  q3w，每9周进行肿瘤评估，


  • 初次用药结束后患者腰痛症状明显缓解，


  • 第一次肿瘤评估：PR。


  • 第一次疗效评估: RECIST1.1-PR  /  irRECIST-PR


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  • 第二次疗效评估(Week 18): RECIST1.1-PD  /  irRECIST-SD


  • 第三次疗效评估(Week 27): RECIST1.1-PD  /  irRECIST-SD


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  • BGB-A317治疗中的AE

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下一步治疗的选择：

  • 继续免疫治疗？

免疫治疗+化疗？
免疫治疗+放疗?

  • 化疗+放疗?



放疗联合免疫治疗的协同作用


  • 单纯放射治疗：存在一定程度的免疫激活效应，但不足以解除机体对肿瘤的免疫耐受，临床放疗后导致的远隔效应也相当罕见。


  • 单纯免疫治疗：免疫检查点抑制剂在实体瘤有效率仅20-30%，长期生存者仅在少数。


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诊治经过-放疗：

  • 2018年10月因患者要求行局部放疗退出临床研究。

  • 2018年11月至12月行腹腔及腰骶椎病灶局部姑息性放射治疗60Gy/30f。放疗结束后1月复查CT，疗效评价：PD。

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下一步治疗的选择：

  • 换药化疗？

  • 免疫治疗+化疗?

  • 其他治疗？


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诊治经过-三线：

  • 于2019-1至2019-10行三线TA方案联合PD-1单抗治疗9周期，具体为：紫杉醇 240mg d1+表柔比星 100mg d1+ PD-1单抗 240mg d1 q3w。

  • 最佳疗效评价：PR


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  • 9周期治疗后（2019-10）无明显诱因出现心悸、头晕、乏力、胸闷

  • 肌红蛋白153ng/ml，肌钙蛋白-T 189.6ng/l，肌酐1024umol/l

  • 考虑免疫性心肌炎、肾功不全予甲强龙80mg冲击、透析治疗后有所恢复




免疫治疗相关心肌炎


  • WHO药物警戒数据库系统（Vigilyze）、多中心分析和meta分析1

    对不同类型的irAE发生率和致死性irAE发生率进行了比较。

    心肌炎的致死irAE风险最高，131例致死性irAE中，52例（39.7%）是归因于心肌炎。

  • 另一项研究分析了101例免疫相关心肌炎2

    其中死亡46例（46%）。 

    PD-1或PD-L1联合抗CTLA-4治疗的病死率高于单用抗PD-1或PD-L1治疗的病死率（67%vs 36% p=0.008）。


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1.Wang Daniel Y,Salem Joe-Elie,Cohen Justine V et al.JAMA Oncol, 2018, 4: 1721-1728.

2.Moslehi Javid J,Salem Joe-Elie,Sosman Jeffrey A et al.Lancet, 2018, 391: 933.


病理


心肌和心脏传导系统的淋巴细胞浸润引起的。

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临床表现


  • 非特异性症状：乏力、虚弱

  • 典型症状：胸痛、呼吸短促、肺部或下肢水肿、心悸、心律不齐、心力衰竭症状迅速发作或心电图上新发的心脏传导阻滞

  • 其他症状：肌痛、晕厥。


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免疫性心肌炎的处理


  • 美国肿瘤免疫治疗学会

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  • 美国临床肿瘤学会

1. 应暂停ICI，并在1级以上永久停用。


2. 应迅速开始使用大剂量皮质类固醇（1至2 mg/kg强的松）（根据症状，口服或静脉注射）。


3. 对于对大剂量皮质类固醇没有立即反应的患者，可提供早期心脏移植排斥剂量的皮质类固醇（甲强龙，每天1 g）和添加霉酚酸酯、英夫利昔单抗或抗胸腺细胞球蛋白。

小结与思考：

  • 该病例系晚期输尿管尿路上皮癌患者，PD-L1表达阳性，使用化疗、免疫治疗、放射治疗的综合治疗模式，二线OS达21个月。


  • 患者二线BGB-A317治疗进展后是否继续免疫治疗联合放射治疗效果会更佳？联合的放疗方式？


  • 免疫治疗与化疗联合是否增效？时机及先后顺序？


  • 免疫治疗毒性反应需密切关注，积极处理……


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