朱景振 | 诊断性Meta分析该如何做

想要写出一篇高质量的Meta分析首先就是要找到合适的方向，往往寻找合适的方向才是Meta分析最困难的步骤，后续的一些工作不过是工作量的问题。就像我们做一项基础研究，你要有好的“Idea”，而后就是在此基础上不断克服困难去验证你的“Idea”，最后发表你想要的文章，而一个好的“Idea”很大程度上决定的你文章的质量。

如何寻找合适Meta分析的研究方向呢，首先就是要基于你的专业及基础知识，找寻临床上或基础研究方面有哪些仍然没有明确的问题。举个例子，对于某种疾病，可以采用A和B两种手术方案，那么两种治疗方案的手术时间、花费、住院时间、并发症的发生率及预后等指标有没有明显差异，哪种方案对患者更有利。如果你在临床上发现了问题，下一步就是查阅相关文献，查阅文献的目的：第一看有没有人发表相关循证医学文章，如果有相同的循证医学报道，那么你可能就需要更换一个研究方向了，除非你能做出别人没有做出的新东西；第二是你所感兴趣的方向有没有相关的报道，如若相关报道文献很少（个人经验<5篇）、样本量较少、或研究间样本量差异性太大，那做Meta分析的价值也不大；第三这些相关报道是哪种类型的研究（RCT、队列研究或病例研究），所纳入文章的研究质量越高，你的Meta分析的文章质量也就越高，得到的结果越可信。诊断性Meta分析选题思路与之类似。

诊断性试验是对疾病进行诊断的实验方法，它不仅包括实验室检查，还包括各种影像诊断，如超声、X线、CT、MRI等诊断方法。诊断性试验的诊断结果（真阳性、假阳性、假阴性和真阴性）是以金标准诊断结果为参考而得出的，可以列出一个四格表（表1），进而进行分析。

表1 单个诊断性试验四格表

诊断性试验的质量通常用一系列参数进行衡量，包括：敏感性、特异性、阳性似然比、阴性似然比和诊断比值比等，在同一实验中，如果取不同的临界值，可以得到不同的参数。

敏感性：由金标准确诊阳性组内所检测出阳性病例数的比率（%），即本诊断方法的真阳性率，敏感性越高，漏诊的机会就越少，敏感性=a/(a+c)。

特异性：由金标准确诊阴性组内所检测出阴性人数的比率（%），即本诊断方法的真阴性率，特异性越高，误诊的机会就越少，敏感性=d/(b+d)。

阳性似然比：是诊断试验的真阳性率与假阳性率的比值，提示正确判断为阳性的可能性是错误判断为阳性的可能性的倍数，阳性似然比数值越大，提示能够确诊患有该病的可能性越大。阳性似然比=敏感性/（1-特异性）=a(b+d)/b(a+c)，

阴性似然比：是诊断试验的假阴性率与真阴性率的比值，提示错误诊断为阴性的可能性是正确诊断为阴性的可能性的倍数，阴性似然比数值越小，提示未患该病的可能性越大。阴性似然比=（1-敏感性）/特异性=c(b+d)/d(a+c)。

诊断比值比：阳性似然比与阴性似然比的比值，该值越大，提示诊断试验区分阳性与阴性的能力越大。诊断比值比=ab/cd。

AUC：为受试者工作特征曲线（SROC）的曲线下面积，AUC值介于0.5～1之间，AUC越接近1，说明其诊断效能越好。

Meta分析文献检索、筛选及数据提取需要两个人独立完成，两人需提前商议制定检索式及纳入排除标准。根据提前制定检索式对常用中英文数据库进行检索，检索时通常采用主题词+自由词相结合的方式进行，不同的数据库检索式可能略有不同，英文数据库主要包括：Cochrone Library、Pubmed、Embase、Medline等，中文数据库主要包括：中国生物医学文献数据库、中国知网期刊全文数据库等。因中文文章质量参差不齐其且数量可能较多，个人建议只纳入国家核心期刊及以上期刊的文章。两人结合自己相关专业知识制定统一的纳入排除标准，并根据制定好的纳入排除标准独立对检索到的文献进行筛选。这一部分的工作量较大，需要作者较为仔细的对检索到文献进行甄别，并做好统计工作。具体流程参见Prisma流程图（图1）。

图1 Prisma流程图

诊断性Meta分析需要提取的内容主要包括：作者、发表时间、国家、样本量、年龄、研究类型、真阳性、假阳性、假阴性、真阴性、金标准的方法及一些专业知识相关的数据。

质量评价对于任何一篇Meta分析都是必不可少的，因为如果某项研究的结果存在偏倚，在不考虑其质量的情况下盲目的进行合并，则会影响整个系统评价的结果，导致偏倚的出现。质量评价在诊断性Meta分析中的重要性与其他系统评价中的重要性一样。目前主要采用QUADAS工具对诊断性Meta的纳入文章质量进行评价。具体内容详见表2。根据该质量评价工具，若单项研究符合条目越多，则该研究质量越高。

表2 QUADAS条目

Meta-Disc软件可以计算合并敏感性、特异性、拟合sROC曲线，还可以合并似然比、诊断比值比，并能进行异质性检验和进行Meta回归。Meta-Disc数据的输入有三种方式：1.直接使用键盘输入；2.从外部的数据（如Excel）复制粘贴至Meta-Disc数据表；3.file-import-text file菜单导入.txt或.csv格式的文本文件。数据录入完毕后可点击软件Annalyze - Plots…，在…select plot…下拉框中选择需要生成的结果，可以生成敏感性、特异性、阳性似然比、阴性似然比、诊断比值比、ROC Plane和SROC曲线。

在诊断试验的Meta分析中，合并统计量的前提是不同研究或结果具有同质性（或无明显异质性，包括存在阈值效应）。如果存在阈值效应，则最好的合并数据方法是拟合sROC曲线和计算ROC曲线下面积，或应用其他统计量如Q指数。如果异质性是由非阈值效应所致，则可尝试在同质性的亚组内合并分析。

我们所得到的结果往往存在一定的异质性（通常指I2>50%，也有人以I2>30%为临界值），那么这就需要进行进一步的异质性分析。异质性分析是为了了解影响精确估计的可能因素和评价统计合并不同研究的精确估计是否恰当的关键。首先要判断异质性是否由阈值效应引起，阈值效应就是研究诊断试验阳性、阴性判断标准存在差异（判断阈值不同）。当存在阈值效应时，灵敏度和特异性呈负相关，其结果在sROC曲线图上呈“肩臂状分布”。

Meta-Disc软件可通过三种方法评价阈值效应：1.视图检验：森林图中检验成对精确估计值。如果存在阈值效应，森林图显示敏感度增加的同时特异度降低，同样的负相关现象可见于阳性似然比和阴性似然比。2.每一项研究的精确估计值在sROC曲线平面图所形成的的图像，通过Annalyze - Plots…, 在…select plot…下拉框中选择SROC Curve，如果是典型的“肩臂状”分布则提示存在阈值效应。3.计算灵敏性对数与（1-特异性）对数的spearman相关系数，通过Annalyze – Thresold Analysis对话框获得spearman相关系数，强正相关（P<0.05）提示存在阈值效应。

非阈值效应是指其他原因引起的异质性，例如人群（如疾病严重程度和伴发疾病）、实验条件（如不同的技术、化验、操作者）、标准实验等。当然，即使发现了阈值效应，但这并不能否定其他非阈值效应的影响。因此在此基础上还需要作Meta回归以进一步探究异质性来源。Meta回归的实施需要借助自己的专业知识以进行亚组的分组，然后根据不同的亚组在Annalyze - Meta-regression…对话框中，分别进行Meta回归分析。

最后就是讨论的书写，和其他文章的书写一样，从自己的研究结果出发进行归纳、分析、总结，就不再赘述。

因为本人也是一名泌尿外科临床医生，Meta分析的一些知识也是通过网上的各种渠道自学所得，并非专业的统计学或循证医学专业出身，所写内容难免会有不妥之处，还望大家多多批评指正。这次主要介绍的是Meta-Disc软件在诊断性Meta分析中的应用，该部分内容相对比较简单，容易上手，希望能起到抛砖引玉的作用。